Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI) e Golimumab


ueg week 2014

Le malattie infiammatorie croniche intestinali, meglio conosciute con l’acronimo italiano MICI o quello anglosassone IBD (Inflammatory Bowel Diseases) sono malattie a componente infiammatoria, e ad andamento recidivante che interessano l’intestino e si suddividono in due forme: Colite Ulcerosa (CU) e Malattia di Crohn.

Le MICI sono patologie tipiche delle età giovanili: il picco più importante si concentra tra i 15 e i 45 anni, tuttavia si rileva negli ultimi tempi un aumento dell’incidenza in età pediatrica e adolescenziale; il secondo picco si posiziona in età avanzata.

L’insorgenza di queste malattie in giovane età, la cronicità che le caratterizza, le limitazioni che impongono alle normali attività quotidiane e la continua minaccia di complicanze, condiziona pesantemente la vita dei soggetti che ne sono affetti, la situazione viene peggiorata dai ritardi diagnostici, dalla scarsa conoscenza di queste patologie e dalle difficoltà di comunicazione tra medici e pazienti.

A differenza che in passato, quando le MICI erano prevalentemente diffuse nei Paesi industrializzati, si assiste da un decennio circa alla presenza di queste malattie nei Paesi emergenti. I nuovi casi e i malati sarebbero aumentati di venti volte nell’ultimo decennio, manca tuttavia un Registro nazionale per cui i dati si presume siano sottostimati. Nel mondo si stimano oltre 2,2 milioni di pazienti, in Europa 1,1 milioni, in Italia circa 200.000.

Le malattie infiammatorie croniche intestinali sono caratterizzate da un’eccessiva risposta immunitaria agli antigeni fisiologicamente presenti a livello intestinale. Per cause ancora ignote il sistema immunitario produce cloni di cellule auto-reattive, autoanticorpi che attaccano le strutture dello stesso organismo (self).

La sintomatologia delle MICI è quanto mai vasta, aspecifica e spesso invalidante: dolori addominali, diarrea anche ematica, vomito, febbre, calo ponderale, astenia sono solo alcuni dei sintomi più frequenti che impattano pesantemente sulla qualità di vita dei pazienti.

Fino a 15 anni fa le MICI erano trattate a seconda del grado di gravità con steroidi e immunosoppressori cui si associava la chirurgia utilizzata come ultima opzione. Il punto di svolta è arrivato negli Anni ’90 con l’avvento dei farmaci biologici, il cui capostipite è infliximab, che hanno rivoluzionato la storia naturale di queste malattie, riducendo in modo sostanziale nelle forme da moderata a grave il ricorso all’intervento chirurgico e alle ospedalizzazioni, ed hanno ridotto in maniera importante il ricorso alle terapie steroidee evitandone i pesanti effetti collaterali.

Colite Ulcerosa (CU)

La Colite Ulcerosa è una malattia a base infiammatoria caratterizzata da andamento cronico e intermittente con fasi di riaccensione seguite da fasi di remissione, e in alcuni casi decorso di tipo cronico continuo, che coinvolge una parte limitata dell’intestino, localizzandosi nella mucosa del retto e/o del colon. A causa dell’erosione delle mucose si formano ulcerazioni multiple.

Si riconosce per la Colite Ulcerosa una familiarità tant’è che i soggetti con parenti affetti sono considerati più a rischio.

Questa patologia fa il suo esordio tra i 15 e i 35 anni ma può colpire in età pediatrica e in età più avanzata, tra i 60 e gli 80 anni. In Europa sono colpite da 7 a 12 persone ogni 100.000 abitanti. I nuovi casi sono da 3.000 a 5.600 l’anno.

I segni e sintomi più frequenti sono dolori addominali, diarrea mista a muco e sangue, febbre, astenia, dimagrimento. L’esordio può essere subdolo. Le complicanze intestinali includono emorragie, gonfiore, megacolon tossico, perforazioni, pseudopolipi e aumentato di rischio di tumore del colon retto. Sovente si associano diverse complicanze di altri apparati e organi quali spondilite anchilosante, artrite periferica, eritema nodoso, psoriasi, colangiti, trombocitosi.

La diagnosi è endoscopica con biopsia ed esame istologico oltre a specifici esami del sangue (PCR, VES, conta dei leucociti, dei livelli di ferro e ferritina).

Alle terapie farmacologiche tradizionali costituite da corticosteroidi, immunosoppressori e salicilati, si aggiungono da oltre dieci anni i farmaci biologici che possono portare alla guarigione mucosale nel 60-70% dei casi trattati, e alla riduzione del ricorso all’utilizzo di cortisone e del trattamento chirurgico e dei ricoveri.

Malattia di Crohn

È una malattia infiammatoria cronica che può colpire tutti i segmenti dell’intestino sebbene nella maggioranza dei casi si localizzi nel colon e nell’ultima parte dell’intestino tenue. Non è ereditaria anche se è presente una componente genetica, infatti un quinto dei pazienti ha almeno un consanguineo affetto. I nuovi casi sono da 1.350 a 2.000 ogni anno.

I sintomi più frequenti sono gonfiori addominali e dolori, diarrea cronica, anche notturna, perdita di peso, febbre, sanguinamento rettale, ragadi, ascessi perianali e fistole.

Le complicanze intestinali più comuni sono rappresentate dalle fibrosi intestinali e dalle fistole. Il 15% dei pazienti sviluppa ragadi, ascessi anali e fistole entro 5 anni dalla diagnosi. Conseguenze dell’alterata funzionalità intestinale sono le calcolosi biliari e renali, l’idrouretere e l’idronefrosi, i malassorbimenti, le infezioni del tratto urinario e l’ipercoagulabilità. La Malattia di Crohn non è facilmente diagnosticabile se non in Centri dedicati, frequente il ritardo diagnostico che va dai 3 a 5 anni. Esame endoscopico con biopsia, clisma dell’intestino tenue, TAC e RMN per individuare le lesioni della mucosa, sono le indagini diagnostiche di routine.

L’avvento dei farmaci biologici ha cambiato il decorso di questa patologia per la quale sono disponibili quattro opzioni terapeutiche farmacologiche oltre alla terapia chirurgica:

• casi di grado lieve-moderato: aminosalicilati che inibiscono l’enzima ciclo-ossigenasi bloccando la cascata dell’infiammazione;

• casi moderati-severi: corticosteroidi che danno importanti effetti collaterali, immunosoppressori e terapie biologiche con anticorpi monoclonali che impediscono ad una citochina (TNF-alfa) di legarsi ai suoi recettori, bloccando così la reazione infiammatoria e riducendo gli effetti collaterali.

Attualmente si procede con step up accelerato: diagnosi il più precoce possibile, eliminazione del cortisone, somministrazione di immunosoppressori e di anti-TNF alfa in prima battuta.

Golimumab

Golimumab è un nuovo anticorpo monoclonale umano di ultima generazione che ha ricevuto l’approvazione dell’EMA per il trattamento della Colite Ulcerosa di grado moderato-severo in pazienti adulti che non hanno ottenuto risposta soddisfacente alle terapie tradizionali. Dal 28 gennaio 2015 AIFA ne ha decretato la rimborsabilità.

Golimumab è concepito per agire selettivamente contro il Fattore di Necrosi Tumorale, TNF-alfa, la citochina che rappresenta uno dei “motori” principali dell’infiammazione. La sua sovrapproduzione è infatti il denominatore comune delle malattie infiammatorie croniche intestinali e di altre malattie autoimmuni oltre ad essere implicata in molte patologie a base infiammatoria.

Golimumab è la prima terapia sottocutanea anti-TNF da somministrare, nella terapia di mantenimento della Colite Ulcerosa, ogni 4 settimane e mira a neutralizzare entrambe le forme di TNF-alfa (solubile e legato alla membrana) riducendo l’infiammazione.

La somministrazione di mantenimento di golimumab avviene per via sottocutanea; l’iniezione è disponibile in forma di penna e siringa pre-riempita che il paziente può autosomministrarsi a casa con notevole incremento della compliance terapeutica.

Highlights di golimumab sono:

· Risposta Clinica Continua ed efficacia mantenuta nel tempo;

· Risposta Clinica Precoce;

· remissione clinica e guarigione della mucosa intestinale;

· miglioramento della qualità della vita;

· somministrazione ogni 4 settimane dopo induzione;

· possibilità di autosomministrazione.

Studi clinici

Golimumab già approvato dalla FDA americana e dall’EMA per l’indicazione al trattamento dell’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica e la spondilite anchilosante, sulla base di numerosi studi clinici (GO-FORWARD, GO-AFTER E GO-BEFORE per l’AR, GO-RAISE per la spondilite anchilosante e GO-REVEAL per l’artrite psoriasica) che ne hanno valutato efficacia duratura nel tempo e tollerabilità, viene approvato in Italia dall’AIFA con una nuova indicazione per il trattamento della Colite Ulcerosa (CU) di grado moderato-severo.

Il Programma PURSUIT ha incluso due studi multicentrici (PURSUIT induzione e PURSUIT mantenimento), randomizzati, in doppio cieco, controllati vs placebo, con lo scopo di valutare il profilo di sicurezza e l’efficacia di un regime di trattamento sottocutaneo con il farmaco anti-TNF alfa Golimumab (GLM) in soggetti adulti con colite ulcerosa di grado moderato-severo. Tutti i pazienti erano non responders o non tolleravano le terapie tradizionali oppure erano corticosteroidi-dipendenti. Tutti i pazienti erano naïve al trattamento con antagonisti del TNF alfa. PURSUIT-SC induzione ha evidenziato la superiorità statisticamente significativa dei due regimi terapeutici di induzione (settimana 0/2) golimumab 400/200 mg e 200/100mg rispetto al placebo per l’endopoint primario rappresentato dalla risposta clinica alla 6 settimana di trattamento. Il farmaco ha ottenuto una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo per gli endpoint secondari quali la remissione clinica, la guarigione mucosale e la qualità di vita valutate a 6 settimane.

I pazienti responders al trattamento di induzione sono risultati eleggibili al PURSUIT mantenimento di Fase III che ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa del farmaco rispetto al placebo nel mantenimento della risposta clinica fino a 54 settimane. La terapia con golimumab consentiva di ottenere in un maggior numero di soggetti la remissione clinica e la guarigione della mucosa sostenute alle settimane 30 e 54.

Al recente congresso UEGW (United European Gastroenterology Week) sono stati presentati i dati di un sottogruppo dello studio PURSUIT mantenimento che ha confrontato i risultati nei pazienti in Risposta Clinica Continua (CCR) con quelli dei pazienti che non avevano raggiunto questo obiettivo. La sottoanalisi ha dimostrato che i pazienti in CCR hanno risultati notevolmente superiori in termini di remissione clinica, abbandono dei corticosteroidi, qualità di vita e guarigione mucosale.

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