Epatite C, a Vienna un programma di studi clinici senza precedenti conferma l’efficacia di grazoprevir/elbasvir anche nei pazienti più ‘difficili’


EASL 2015 - Vienna

Un’unica pillola, una sola volta al giorno, per una terapia multigenotipica, efficace in tutti i pazienti, anche i più difficili, sicura, ben tollerata e con la stessa breve durata di trattamento per la maggior parte delle terapie.

A Vienna, al 50° International Liver Congress annuale dell’European Association for the Study of the Liver (EASL), è stato presentato uno dei più vasti programmi di studi clinici sull’epatite C, con lo studio di fase 3 C-EDGE, e gli studi C-SURFER, C-SALVAGE e altri, che conferma l’efficacia dell’associazione di grazoprevir, inibitore della proteasi, ed elbasvir, inibitore dell’NS5A, due innovativi agenti antivirali diretti che hanno ottenuto recentemente lo status di Breakthrough Therapy. Grazoprevir/elbasvir, insieme, somministrati once a day in un’unica pillola, hanno ottenuto tassi elevatissimi di risposta virologica a 12 settimane in tutte le categorie di pazienti studiati, inclusi i cosiddetti pazienti “difficili”: cirrotici, con co-infezione HIV-HCV, con insufficienza renale avanzata o che in precedenza avevano fallito la terapia anche con inibitori della proteasi di prima generazione. I due farmaci multigenotipici, in un regime simmetrico, interferon-free e ribavirin-free in quasi tutti i trattamenti, presentano inoltre un elevato profilo di sicurezza e tollerabilità con scarse interazioni farmacologiche.

La terapia dell’epatite C ha fatto passi da gigante negli ultimi anni, ma la ricerca non può fermarsi perché sono ancora molti i bisogni medici non soddisfatti: il cosiddetto “pill burden”, ossia l’assunzione di troppe pillole, i regimi terapeutici molto complicati, lunghi, asimmetrici ed efficaci solo su alcuni genotipi; e la gestione del paziente è ancora piuttosto complessa nelle cosiddette popolazioni ‘difficili’. A molti di questi bisogni clinici la combinazione grazoprevir/elbasvir è in grado di fornire una soluzione definitiva. In tutte le categorie di pazienti con HCV cronica trattati con grazoprevir/elbasvir sono stati raggiunti elevati tassi di risposta terapeutica, che nella maggioranza dei casi sono risultati superiori al 95%, ovvero, in più di 9 pazienti su 10 il virus è stato eradicato definitivamente.

Fino ad oggi, le nuove molecole antivirali erano state studiate su piccoli numeri di pazienti e molto spesso sovrapponendo differenti categorie degli stessi – afferma Savino Bruno, Professore straordinario alla Humanitas University Medicine di Rozzano (Milano) – pertanto la loro affidabilità in termini statistici era molto debole. Invece, la combinazione grazoprevir/elbasvir, che già in fase 2 aveva dato buoni risultati, è stata sperimentata in fase 3 su numeri più grandi e includendo per singoli studi categorie omogenee di pazienti e inoltre anche categorie mai precedentemente studiate quali i pazienti con insufficienza renale terminale in dialisi, arruolati in uno studio specifico. La mole dei dati generata ha quindi permesso di ritenere che i risultati ottenuti riguardo all’utilizzo di grazoprevir/elbasvir in termini di efficacia e sicurezza siano affidabili e verranno replicati su grandi numeri nella pratica clinica quotidiana. I dati – prosegue Brunosono estremamente positivi: i due farmaci sono efficacissimi nella terapia breve di 12 settimane in quasi tutte le categorie di pazienti. Inoltre, la ribavirina nella maggior parte dei casi non è necessaria con enormi vantaggi in termini di aderenza, tollerabilità e riduzione di effetti collaterali”.

La combinazione grazoprevir/elbasvir rappresenta una chance terapeutica anche per categorie particolarmente fragili di pazienti, come quelli con insufficienza renale avanzata e in dialisi, inclusi nello studio C-SURFER, e quelli con co-infezione HCV-HIV, considerati ‘difficili’ per la presenza di comorbidità, che rendono più evidenti alcuni effetti collaterali legati al trattamento e per la relativa compromissione del sistema immunitario, che ne ha storicamente ridotto la possibilità di rispondere alle terapie convenzionali basate su interferone e ribavirina.

Uno dei risultati più interessanti che abbiamo osservato durante il Congresso dichiara Gloria Taliani, Professore ordinario di Malattie infettive alla Sapienza Università di Roma – è rappresentato dalla percentuale di eradicazione di HCV che la combinazione grazoprevir/elbasvir ha permesso di raggiungere nei pazienti con insufficienza renale, assicurando un profilo di sicurezza e tollerabilità del tutto simile a quello del paziente con normale funzione renale: una percentuale di risposta antivirale completa del 93,4%”.

La percentuale di risposta antivirale arriva addirittura al 99% nella popolazione di pazienti preselezionata per l’analisi dei dati di efficacia.

Nello studio di fase 3 C-EDGE era compreso invece continua Gloria Taliani un braccio di pazienti con co-infezione HIV-HCV, trattati per 12 settimane con grazoprevir/elbasvir senza ribavirina: i risultati mostrano che il 95% dei 218 pazienti naive con co-infezione HCV-HIV da genotipo 1, 4 o 6, con o senza cirrosi, arruolati nello studio ha mostrato una risposta virologica sostenuta. Si tratta di percentuali di efficacia addirittura inimmaginabili fino a poco tempo fa, che rendono l’eradicazione di HCV una possibilità più che concreta in questa categoria di pazienti”.

Uno dei problemi frequenti nel trattamento dei pazienti co-infetti HIV-HCV è quello delle interazioni farmacologiche:

la co-somministrazione di farmaci anti-HIV e anti-HCV espone ad interazioni farmacologiche che possono portare a spiacevoli conseguenze in termini di aumento delle tossicità dei farmaci, e/o a riduzione della loro efficacia – spiega Carlo Federico Perno, professore di Virologia all’Università degli studi “Tor Vergata” di Roma – disporre di farmaci con poche interazioni farmacologiche aiuta molto nell’ottenimento del miglior risultato possibile, nel contesto di una tossicità contenuta o addirittura assente. La combinazione grazoprevir/elbasvir ha dimostrato un’eccellente efficacia virologica a fronte di interazioni farmacologiche estremamente limitate sia con farmaci anti-HIV che con altri farmaci di uso corrente, tali da non richiedere aggiustamenti di dose necessari per evitare la tossicità”.

La combinazione grazoprevir/elbasvir ha dimostrato efficacia anche nei pazienti con HCV genotipo 1 che hanno fallito la terapia con altri antivirali diretti, in particolare inibitori di proteasi di prima generazione, inclusi nello studio C-SALVAGE: in questa popolazione di pazienti i tassi di risposta virologica sostenuta sono arrivati al 96%.

Le prospettive sono ancora migliori perché la combinazione grazoprevir/elbasvir, per il momento multigenotipica, in futuro si evolverà in un regime pangenotipico composto da molecole di nuova generazione, attualmente in fase di sperimentazione, come MK-8408, un nuovo inibitore di NS5A, farmaco molto potente con efficacia ancora superiore a quella già eccellente di elbasvir, e MK-3682 (ex molecola sviluppata dalla Biotech IDENIX, recentemente acquisita da Merck), potente inibitore di nuova generazione della polimerasi NS5b di HCV, anch’esso in corso di valutazione clinica. Tali molecole saranno combinate in una fixed dose combination a tre farmaci che sarà assunta una sola volta al giorno, senza necessità di ribavirina, con azione pangenotipica, con possibilità anche di una minore durata del trattamento e con un favorevole profilo di tollerabilità.

Sono molte buone quindi le prospettive future per molte categorie di pazienti con epatite C, grazie alla prossima disponibilità di terapie sempre più efficaci e potenti.

Ma il rischio è che l’accesso alle cure sia limitato e disomogeneo:

oggi in Italia sono circa 400.000 le persone con infezione cronica da virus dell’epatite C candidabili ad un trattamento curativo dell’epatite – sottolinea Antonio Craxì, Professore Ordinario di Gastroenterologia all’Università di Palermo – tra questi pazienti, almeno 50-60.000 hanno urgente bisogno di essere trattati, per lo stadio già avanzato della loro malattia epatica. Potenzialmente, nei prossimi due anni dovranno essere curati non meno di 100.000 pazienti. Questo bisogno pressante si scontra però con una rilevante disomogeneità nell’accesso alle cure da Regione a Regione”.

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