Pembrolizumab (KEYTRUDA®) nei pazienti con carcinoma nasofaringeo avanzato


European Cancer Congress 2015-MSD

MSD ha annunciato il 28 settembre scorso la presentazione dei primi risultati della ricerca sull’uso di pembrolizumab, la terapia anti-PD-1 dell’azienda, come monoterapia per pazienti con carcinoma nasofaringeo (NPC) avanzato non resecabile – un tipo di tumore della testa e del collo – con espressione di PD-L1 (≥1% delle cellule nei nidi tumorali o nelle bande PD-L1+ dello stroma). I dati provengono da uno studio di Fase 1b (KEYNOTE-028) e hanno dimostrato un tasso di risposta globale (ORR) (confermato e non confermato) del 22,2% (95% CI, 8,6-42,3) nei pazienti valutabili (n=27) trattati con pembrolizumab. I risultati sono stati presentati nel corso di una sessione orale dal Dr. Chiun Hsu, National Taiwan University Hospital, allo European Cancer Congress (ECC) di Vienna (Abstract n. 2801).

Il carcinoma nasofaringeo avanzato è una grave forma di tumore della testa e del collo spesso associata a una prognosi sfavorevole»  «Questi dati presentati all’ ECC indicano il potenziale per nuovi approcci al trattamento di questo tipo di tumore per il quale, al momento, esistono poche opzioni di cura e, inoltre, confermano la necessità di portare avanti la ricerca sul potenziale funzionamento di pembrolizumab in alcuni tipi di tumore della testa e del collo” – ha dichiarato Hsu.

MSD ha avviato un vasto programma di sviluppo clinico per la valutazione di pembrolizumab nel tumore della testa e del collo in diverse linee terapeutiche, sia in monoterapia, sia in associazione a chemioterapia o altri agenti. Nell’ambito di KEYNOTE-028, pembrolizumab è in studio in pazienti con NPC avanzato non resecabile che non rispondono alla terapia attualmente disponibile o per i quali tale terapia non è appropriata. Questo studio è il secondo a mostrare l’attività precoce di pembrolizumab nei pazienti con tumore della testa e del collo e il primo su una terapia anti-PD-1 a dimostrare un’attività clinica in pazienti con NPC ricorrente o metastatico.

I dati che emergono da questo studio clinico mostrano ancora una volta che pembrolizumab è attivo in differenti tipologie di tumori, inclusi quelli difficili da curare con i trattamenti standard. Sulla base di questi e degli altri risultati ottenuti sinora, stiamo continuando a portare avanti un programma clinico completo sul tumore della testa e del collo con pembrolizumab, sempre focalizzati sulla realizzazione del pieno potenziale di questa terapia per rispondere alle esigenze di cura ancora insoddisfatte dei pazienti con tumori difficili da trattare, come il carcinoma nasofaringeo” – ha dichiarato Roger Dansey, Senior Vice President e Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development di Merck Research Laboratories.

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Altri risultati dello studio KEYNOTE-028 per il carcinoma nasofaringeo

KEYNOTE-028 è uno studio clinico di Fase 1b, multicoorte, non randomizzato e di tipo basket – un modello di trial che permette di studiare più sottopopolazioni di diversi tipi di tumore o diversi tipi istologici nell’ambito di un unico studio. Questo studio clinico, attualmente in corso, sta valutando la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antitumorale di pembrolizumab in monoterapia (con dosaggio 10 mg/kg ogni due settimane) in oltre 450 pazienti con 20 diversi tipi di tumore. Lo studio è stato disegnato per valutare i pazienti con tumori solidi avanzati che esprimono PD-L1 e non hanno risposto alla terapia attualmente disponibile o per i quali tale terapia non è appropriata.

Questi primi risultati su 27 pazienti con NPC avanzato già trattati in maniera aggressiva hanno dimostrato un ORR del 22,2% (n=6/27) (secondo i criteri RECIST v1.1), incluse sei risposte parziali (95% CI, 8,6-42,3). Inoltre, il 55,6% dei pazienti ha mostrato una malattia stabile (n=15/27) (95% CI, 35,3-74,5), il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato del 77,8% (n=21/27) (95% CI, 57,7-91,4) e la riduzione del tumore è stata raggiunta nel 67% dei pazienti. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi è stato del 49,7 e quello a 12 mesi del 28,9%. La durata mediana del follow-up per i pazienti valutabili è stata di 12,9 mesi (range da 2,2 a 15,0) e la durata mediana della risposta è stata di 10,8 mesi (range da 4,8 a 10,8).

Gli eventi avversi sono stati generalmente coerenti con i dati sulla sicurezza riferiti in precedenza per pembrolizumab. Gli eventi avversi di Grado 3-5 correlati al trattamento e valutati dai ricercatori sono stati: epatite (n=2), polmonite (n=2), anemia (n=1), dolore al volto (n=1), aumento della creatin fosfochinasi (n=1), proteinuria (n=1) e sepsi (n=1). Gli eventi avversi immuno-mediati sono stati: ipotiroidismo (n=5), epatite (n=4) e polmonite (n=3). Si è verificato un decesso correlato al trattamento a seguito di sepsi batterica.

Informazioni su PD-L1 e sull’espressione di PD-L1

PD-L1, chiamato anche ligando 1 della morte programmata, è una proteina espressa su molti tipi di cellule, incluse alcune cellule tumorali. In condizioni normali, l’interazione di PD-L1 con un’altra proteina, chiamata recettore 1 della morte programmata o PD-1 (Programmed Death receptor-1), funziona da importante checkpoint del sistema immunitario, mantenendo in equilibrio questo sistema e impedendo all’organismo di attaccare le proprie cellule in caso di infiammazione o infezione. Quando i tumori esprimono PD-L1, tuttavia, possono eludere il rilevamento e la distruzione da parte delle cellule T citotossiche – un tipo di cellule immuni antitumorali – permettendo al tumore di sopravvivere e svilupparsi. L’espressione PD-L1 dei tumori è stata osservata a vari livelli in molti tipi di tumore, tra cui il carcinoma mammario, il tumore del polmone e della vescica e il carcinoma nasofaringeo. Livelli elevati dell’espressione di PD-L1, chiamati sovraespressione, sono al momento sotto studio per poter essere utilizzati al fine di identificare i pazienti con maggiore probabilità di rispondere a determinati approcci di cura su base immunologica.

Informazioni sul carcinoma nasofaringeo

Il carcinoma nasofaringeo (NPC) è un tipo di tumore della testa e del collo che si manifesta nelle cellule epiteliali che rivestono la superficie del nasofaringe, il tratto superiore della gola che si trova dietro il naso e in prossimità della base del cranio.1 Esistono tre tipi di NPC, classificati in base all’aspetto delle cellule tumorali osservate al microscopio: carcinoma a cellule squamose cheratinizzante, carcinoma differenziato non cheratinizzante e carcinoma indifferenziato.1 I principali fattori di rischio per l’NPC includono discendenza cinese o asiatica, esposizione al virus di Epstein-Barr e consumo di grandi quantità di alcol.2 Nella maggior parte dei paesi del mondo (Stati Uniti inclusi), si verifica meno di un caso di NPC ogni 100.000 persone all’anno.3 Nel 2015, i casi di NPC previsti negli Stati Uniti sono circa 3.200.3

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Informazioni pembrolizumab

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2. Legandosi al recettore di PD-1 e bloccando l’interazione con i ligandi di quest’ultimo, pembrolizumab rilascia l’inibizione mediata dal pathway di PD-1 della risposta immunitaria, compresa la risposta immunitaria antitumorale.

Pembrolizumab è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico e progressione della malattia dopo il trattamento con ipilimumab e, nel caso di tumori positivi alla mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF. Questa indicazione è approvata con procedura di approvazione accelerata in base al tasso di risposta del tumore e alla durata della risposta. Non è stato ancora stabilito un miglioramento in termini di sopravvivenza o sintomatologia correlata alla malattia. La validità dell’approvazione di questa indicazione potrebbe essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi confermativi.

Il programma di sviluppo clinico di pembrolizumab si è ampliato rapidamente fino a includere oltre 30 tipi di tumore in più di 130 trial clinici, in oltre 70 dei quali pembrolizumab viene somministrato in associazione ad altri trattamenti antitumorali. Al momento, negli studi per la registrazione di pembrolizumab in monoterapia si stanno arruolando pazienti per melanoma, NSCLC, tumore della testa e del collo, tumore della vescica, tumore gastrico, tumore colorettale e Linfoma di Hodgkin, ma sono in corso di preparazione ulteriori trial per altri tipi di tumore.

Selezione delle informazioni importanti sulla sicurezza di pembrolizumab

Episodi di polmonite si sono verificati in 12 (2,9%) pazienti su 411, inclusi casi di Grado 2 o 3 in, rispettivamente, 8 (1,9%) e 1 (0,2%) pazienti in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali segnali e sintomi di polmonite. Valutare i casi di sospetta polmonite con radiografia. Somministrare corticosteroidi per polmonite di Grado 2 o superiore. Sospendere pembrolizumab per i casi di Grado 2; sospendere in via permanente pembrolizumab per i casi di Grado 3 o 4.

Episodi di colite (inclusa la colite microscopica) si sono verificati in 4 pazienti (1%) su 411, inclusi casi di Grado 2 o 3 in, rispettivamente, 1 (0,2%) e 2 (0,5%) pazienti in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali segnali e sintomi di colite. Somministrare corticosteroidi per colite di Grado 2 o superiore. Sospendere pembrolizumab per i casi di Grado 2 o 3; sospendere in via permanente pembrolizumab per i casi di Grado 4.

Episodi di epatite (inclusa l’epatite autoimmune) si sono verificati in 2 pazienti (0.5%) su 411, incluso un caso di Grado 4 in 1 (0,2%) paziente in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali alterazioni della funzionalità epatica. Somministrare corticosteroidi per i casi di epatite di Grado 2 o superiore e, a seconda della gravità dell’aumento degli enzimi epatici, sospendere o sospendere in via definitiva pembrolizumab.

Episodi di ipofisite si sono verificati in 2 pazienti (0,5%) su 411, incluso un caso di Classe 2 in 1 e un caso di Grado 4 in 1 (0,2% ognuno) paziente in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali segni e sintomi di ipofisite (incluso l’ipopituitarismo e l’insufficienza surrenale). Somministrare corticosteroidi per l’ipofisite di Grado 2 o superiore. Non somministrare pembrolizumab per la Grado 2; sospendere o interrompere per la Grado 3; e sospendere in via permanente pembrolizumab per l’ipofisite di Grado 4.

Episodi di ipertiroidismo si sono verificati in 5 pazienti (1,2%) su 411, inclusi casi di Grado 2 o 3, rispettivamente in 2 (0,5%) e 1 (0,2%) paziente in cura con pembrolizumab. L’ipotiroidismo si è verificato in 34 pazienti (8,3%) su 411, incluso un caso di Grado 3 in 1 (0,2%) paziente in cura con pembrolizumab. Disfunzioni tiroidee possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali modificazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e secondo quanto indicato in base alla valutazione clinica) e per cogliere eventuali segnali e sintomi di disfunzione tiroidea. Somministrare corticosteroidi per l’ipotiroidismo di Grado 3 o superiore. Sospendere pembrolizumab per l’ipotiroidismo di Grado 4. L’ipotiroidismo isolato può essere gestito sostituendo la terapia senza interrompere il trattamento e senza somministrare corticosteroidi.

Episodi di diabete mellito di Tipo 1, inclusa la chetoacidosi diabetica, si sono verificati in pazienti in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali episodi di iperglicemia e altri segni e sintomi del diabete. Somministrare insulina per il diabete di Tipo 1 e sospendere somministrare pembrolizumab nei casi di iperglicemia grave fino a quando non viene ripristinato il controllo metabolico.

Episodi di nefrite si sono verificati in 3 pazienti (0,7%), costituiti da un caso di nefrite autoimmune di Grado 2 (0,2%) e due casi di nefrite interstiziale con insufficienza renale (0,5%), un caso di Grado 3 e uno di Grado 4. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali alterazioni della funzionalità renale. Somministrare corticosteroidi per i casi di nefrite di Grado 2 o superiore. Sospendere pembrolizumab per la Grado 2; sospendere in via permanente pembrolizumab per la nefrite di Grado 3 o 4.

È possibile che si verifichino altre reazioni avverse immuno-mediate clinicamente importanti. Le reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative che si sono verificate in pazienti trattati con pembrolizumab sono: dermatite esfoliativa, uveite, artrite, miosite, pancreatite, anemia emolitica anemia, crisi epilettiche parziali in un paziente con focolaio di infiammazione nel parenchima cerebrale, dermatite acuta, inclusi pemfigoide bolloso, sindrome miastenica, neurite ottica e rabdomiolisi.

Per sospette reazioni avverse immuno-mediate, procedere a una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o escludere altre cause. A seconda della gravità della reazione avversa, sospendere pembrolizumab e somministrare corticosteroidi. Al miglioramento della reazione avversa fino alla Grado 1 o inferiore, iniziare a scalare i corticosteroidi e continuare la terapia a scalare per almeno un mese. Riprendere pembrolizumab se la reazione avversa rimane di Grado 1 o inferiore. Sospendere in via permanente pembrolizumab per tutte le reazioni avverse immuno-mediate acute o di Grado 3 ricorrenti e per tutte le reazioni avverse immuno-mediate che possono mettere in pericolo la vita del paziente. [W&P, 5.6, p.6]

Casi di reazioni correlate all’infusione, incluse reazioni acute e potenzialmente fatali, si sono verificate in pazienti in cura con pembrolizumab. Monitorare i pazienti per cogliere eventuali segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione, inclusi brividi, anche intensi, affanno, prurito, arrossamento, rash, ipotensione, ipossiemia e febbre. In caso di reazioni gravi o potenzialmente fatali, interrompere l’infusione e sospendere in via permanente pembrolizumab.

Per via del suo meccanismo di azione, pembrolizumab può causare danni al feto se somministrato alle gestanti. Se usato in gravidanza o se la paziente resta incinta durante il trattamento, informare la paziente del potenziale rischio per il feto. Consigliare alle donne in età fertile l’uso di un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata del trattamento e per i 4 mesi successivi all’ultima dose di pembrolizumab.

Il trattamento con pembrolizumab è stato interrotto per reazioni avverse dal 9% dei 411 pazienti. Le reazioni avverse, riferite in almeno due pazienti, che hanno portato all’interruzione di pembrolizumab sono state: polmonite, disfunzione renale e dolore. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 36% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più frequenti, riferite nel 2% o più dei pazienti, sono state: disfunzione renale, dispnea, polmonite e cellulite.

Le reazioni avverse più comuni (riferite in almeno il 20% dei pazienti) sono state: spossatezza (47%), tosse (30%), nausea (30%), prurito (30%), rash (29%), diminuzione dell’appetito (26%), costipazione (21%), artralgia (20%) e diarrea (20%).

Il dosaggio raccomandato di pembrolizumab è 2 mg/kg somministrati per infusione endovenosa per 30 minuti ogni tre settimane fino alla progressione della malattia o al raggiungimento di tossicità inaccettabile. Non sono stati condotti studi formali sull’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Non è noto se pembrolizumab viene escreto con il latte umano. Dal momento che molti farmaci vengono escreti con il latte umano, avvisare le donne di sospendere l’allattamento durante il trattamento con pembrolizumab. La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

 BIBLIOGRAFIA

1.http://www.cancer.org/cancer/nasopharyngealcancer/detailedguide/nasopharyngeal-cancer-what-is-nasopharyngeal-cancer

2. http://www.cancer.gov/types/head-and-neck/patient/nasopharyngeal-treatment-pdq

3. http://www.cancer.org/cancer/nasopharyngealcancer/detailedguide/nasopharyngeal-cancer-key-statistics 


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