MGUS – Gammopatia Monoclonale di Incerto Significato


MGUS

Il reperto casuale di un picco monoclonale nell’elettroforesi delle proteine di un paziente rappresenta un evento che pone il medico di fronte alla decisione di cosa fare e che peso attribuire al data analitico.

Il termine gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) indica la presenza di una proteina monoclonale (M) nel siero di soggetti senza evidenti manifestazioni di mieloma multiplo (MM), malattia di Waldenstrom (MW) o una amiloidosi da catene leggere (AL). Questa condizione,  caratterizzata da un picco M> 50 anni¹.

Di fronte a una MGUS, che si manifesta nei più differenti contesti clinici, è cruciale il monitoraggio nel tempo per riconoscere i casi che rimangono stabili da quelli che evolvono verso una gammopatia sintomatica in cui è necessario un trattamento chemioterapico.

Abbandonata la primitiva classificazione di gammopatia monoclonale “benigna” (“idiopatica”,  “asintomatica”, “criptogenetica” ), il corpo di conoscenze sull’ epidemiologia ed evoluzione della MGUS si è strutturato intorno ai   lavori  di Robert Kyle²,³,⁴ della Mayo Clinic che, in studio osservazionale iniziato negli anni 70’, ha analizzato una serie di casi dimostrando come questa condizione non può essere considerata “benigna” per la capacità di evolvere, in una significativa percentuale di soggetti, verso una forma “maligna”. Questa tesi ha trovato conferma nello studio di follow up a 25 anni⁵ sui 241 soggetti originali della serie, nei quali la probabilità di evoluzione aumenta progressivamente nel tempo, passando dal 17% a 10 anni al 39% a 25 anni, con una mediana di sopravvivenza  di poco più bassa rispetto alla popolazione normale.  Anche se non erano stati identificati indici predittivi di evoluzione il messaggio principale dello studio era che il rischio di evoluzione maligna di una MGUS persiste anche dopo 30 anni di follow up. Per orientare e facilitare il compito degli ematologi che seguono questi pazienti, il gruppo di esperti dell’European Myeloma Network ha pubblicato delle raccomandazioni per la gestione delle MGUS contenente  diverse informazioni utili anche per il medico non specialista.

Aspetti di rilevanza clinica e raccomandazioni per la gestione delle MGUS

Regressione | La scomparsa della proteina M può avvenire in circa il 2-5% delle MGUS. Si può osservare se si interrompe una terapia immunosoppressiva o iniziato un trattamento in caso di malattie autoimmuni o infezioni.

Progressione | Un MM è sempre preceduto da una MGUS, mentre nella maggior parte dei casi di MW non si conosce quando questa malattia sia preceduta da una MGUS IgM.

La MGUS ha un tasso di progressione verso il MM del 1% / anno.

Non c’è riduzione del rischio di progressione anche dopo 25 – 35 anni di follow up.

La percentuale di infiltrato plasmacellulare nella biopsia ossea è un fattore di rischio importante e predittore della trasformazione di una MGUS ( >5%  HR = 2,2) , così come la proteina M il cui incremento è predittivo di progressione (MGUS in evoluzione) con una probabilità cumulativa di progressione a 10 anni del 6,1% e 16,5% rispettivamente per una Proteina M >15 g/L .

Una MGUS a catene leggere κ/λ (FLC) ha un rischio di progressione inferiore a quello di una MGUS convenzionale, ma nella proteinuria di Bence Jones un alterato rapporto delle FLC κ/λ ( 100) è associato ad un alto rischio di progressione verso MM o AL amiloidosi.

Una MGUS IgM è da considerare come una entità separata e ha un rischio di progressione uguale 1,5% / anno.

Il sistema di valutazione del rischio è derivato dal modello della Mayo Clinic (Proteina M > 15 g/L, il sottotipo non-IgG, e un alterato rapporto FLC) modificato e consente di stratificare una MGUS in base al numero di fattori di rischio presenti in: basso, intermedio/basso (un fattore presente), intermedio/alto (2 fattori) e alto rischio (3 fattori) di progressione a 20 anni rispettivamente nel 5%, 21% 37% e 58%.

MGUS secondaria | E’ una condizione che può presentarsi in soggetti con MM sottoposti a trapianto autologo nel 10-73% dei casi. Non rappresenta una ripresa di malattia o una nuova malattia e non richiede trattamento.

MGUS e condizioni associate non correlate direttamente alla proteina M | Una MGUS è spesso un riscontro occasionale nel work-up di altre malattie.

Infezioni – presentano un rischio aumentato di 2 volte rispetto a una popolazione di controllo di sviluppare infezioni batteriche o virali.

Osteoporosi – il rischio è aumentato per osteoporosi e fratture (assiali>distali). La prevalenza di MGUS è del 3.6% nei pazienti con, rispetto al 2% di quelli senza, osteoporosi, mentre sale al 15% nei soggetti con fratture vertebrali acute da osteoporosi. Non c’è differenza tra i due gruppi con e senza fratture rispetto al rischio di progressione della MGUS. La presenza di osteoporosi o fratture deve portare a una rapida valutazione che escluda la presenza di MM.

Neoplasie – il rischio è aumentato di 2-8 volte comprese le sindromi mielodisplastiche, la leucemia mieloide acuta e la policitemia vera.

Trombo-embolie – il rischio è aumentato di 2-3 volte. Il rischi di trombosi venosa e arteriosa è aumentato nelle MGUS IgG e IgA, ma non nelle IgM.

Sopravvivenza | E’ ridotta rispetto a quella della popolazione generale.

Presenza di sintomi correlati alla Proteina M | Diversi disturbi legati alla proteina M determinano una compromissione multi-organo. Le maggiori manifestazioni cliniche includono lo scompenso cardiaco, epatosplenomegalia, sindrome nefrosica, macroglossia, sindrome del tunnel carpale, neuropatia sensitivo-motoria e autonomica.

Malattie neurologiche | La MGUS IgM è associata a una neuropatia periferica (demielinizzante). Gli anticorpi anti-MAG sono presenti nel 50% dei pazienti con MGUS IgM associata a neuropatia.

Malattie ematologiche | La malattia da agglutinine fredde è spesso associata a MGUS (IgM k).

La porpora trombocitopenica è più frequente che nella popolazione generale.

Cute | La MGUS gioca un ruolo nella patogenesi degli xantomi piani e nella sindrome di Schnizler che può causare orticaria cronica, artralgie, febbre intermittente e dolori ossei.

Malattie renali | Diverse patologie del rene sono correlate all’effetto tossico del clone MGUS, inclusa la malattia da deposizione di immunoglobuline monoclonali, le glomerulopatie immunologiche e le glomerulonefriti crioglobulinemiche di tipo I e II. Recentemente è stato proposto il termine di gammopatie monoclonali di significato renale (MGRS) per discriminarle dalle MGUS asintomatiche considerando che le MGUS a catene leggere, rispetto al basso rischio di progressione maligna, sviluppano nel 23% dei casi una patologia renale rilevante.

Follow up | A lungo termine, ottimizzando le scadenze dell’esame clinico e dei controlli di laboratorio (determinazione quantitativa della proteina M, emocromo completo, creatinina e calcio) in base al rischio di progressione e all’aspettativa di vita.

MGUS a basso rischio con aspettativa di vita > 5 anni: follow up a 6 mesi e poi, se stabile, ogni 1-2 anni o nessun follow up e accertamenti solo in caso di comparsa di sintomi suggestivi di progressione.

MGUS non a basso rischio con aspettativa di vita > 5 anni: follow up a 6 mesi e poi ogni anno.

MGUS a catene leggere con aspettativa di vita > 5 anni: follow up a 6 mesi e poi ogni anno.

Terapia | Si inizia solo se la MGUS diventa una malattia sintomatica.

 UNIVADIS

AUTORE | MariaGrazia Polino – Dirigente Medico – Policlinico S.Matteo – Pavia

 BIBLIOGRAFIA

  1. Kyle RA. et al. Prevalence of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance N Engl J Med 2006;354:1362-1369
  2. Kyle RA.  Monoclonal gammopathy of undetermined significance: natural history in 241 cases. Am J Med. 1978;64:814-826
  3. Kyle RA.  “Benign” monoclonal gammopathy: a misnomer? JAMA 1984;251:1849-1854.Kyle RA.  “Benign” monoclonal gammopathy—after 20 to 35 years of follow-up. Mayo Clin Proc. 1993;68:26-36
  4. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Larson DR, Plevak MF, Melton LJ III.  Long-term follow-up of 241 patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance: the original Mayo Clinic series 25 years later. Mayo Clin Proc. 2004;79:859-866
  5. van de Donk NWCJ. et  al. The Clinical Relevance And Management Of Monoclonal Gammopathy Of Undetermined Significance And Related Disorders: Recommendations From The European Myeloma NetworkHaematologica 2014;99: 984-996 http://www.haematologica.org/content/99/6/984.full

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