La cheratosi attinica


cheratosi attinica
La cheratosi attinica è una lesione neoplastica epiteliale cutanea che si sviluppa spontaneamente come conseguenza di un’esposizione prolungata ai raggi ultravioletti (UV): la sua insorgenza è quindi correlata, più che all’avanzare dell’età, all’effetto cumulativo dell’esposizione ai raggi solari o ad altre fonti UV come i lettini abbronzanti. Le lesioni possono evolvere in carcinoma squamocellulare invasivo. Per questo motivo esse vanno diagnosticate e trattate precocemente.

Etimologia

Il termine cheratosi attinica, coniato nel 1958 da Pinkus, significa “condizione” (-osis) di eccessiva produzione di “tessuto corneo” (-kerat) provocata dalla “luce solare ultravioletta” (-aktis).

Storia

La cheratosi attinica, descritta la prima volta nel 1896 da Dubreuilh, è stata ampiamente studiata in seguito dal punto di vista clinico, istologico e dermatoscopico. Nel 1926 Freudenthal parla di “cheratoma senile”. Pinkus nel 1958 conia il termine cheratosi attinica che oggi è il più utilizzato sebbene spesso la si chiami con diversi sinonimi, quali cheratosi solare, macchie solari, cheratosi da luce solare o cheratosi senile.

Caratteristiche

La cheratosi attinica si manifesta con lesioni che possono assumere forme diverse: macchie piatte, placche ruvide e squamose, placche squamose spesse. Il colore varia dal roseo-rosso al giallastro-bruno. Le dimensioni vanno da 2 a 6 mm, ma in certi casi possono raggiungere i 4 cm di diametro. In generale le lesioni non sono accompagnate da altri sintomi, ma talvolta possono causare prurito, bruciore, sensibilità alla palpazione o dare la sensazione di avere una scheggia nella pelle; raramente possono sanguinare (traumi) o dare dolore. Non è possibile stabilire quale cheratosi attinica potrà evolvere a carcinoma squamocellulare invasivo: di conseguenza esse vanno tutte diagnosticate e trattate tempestivamente1.

Epidemiologia

Le stime di prevalenza e incidenza della cheratosi attinica possono variare molto sia per le caratteristiche della popolazione presa in esame dai diversi studi epidemiologici, sia per le differenze nei criteri diagnostici e clinici utilizzati per definire questa patologia.

Quello che è certo è che la cheratosi attinica colpisce milioni di persone e la sua incidenza è in aumento a causa della maggiore esposizione ai raggi solari UV e dell’invecchiamento della popolazione.

Studi epidemiologici condotti in Australia riportano una prevalenza del 67,7% negli uomini e del 48,9% nelle donne sopra i 40 anni di età2. Altri studi condotti su popolazioni dell’emisfero Nord rilevano valori tra l’11% e il 25%3. Quanto al nostro Paese, lo “Studio italiano sulla prevalenza della cheratosi attinica” (Prevalence of Actinic Keratoses Italian Study) riporta un valore pari all’1,4% tra le persone oltre i 45 anni e del 3% nelle persone di oltre 74 anni4. Chi è affetto da cheratosi attinica ha una probabilità sette volte maggiore di sviluppare un tumore della pelle nei 12 mesi successivi rispetto al resto della popolazione. I pazienti over 65 hanno un rischio 6 volte aumentato di sviluppare un tumore della pelle rispetto a chi non ha la cheratosi attinica. È fondamentale trattare le cheratosi attiniche come lesioni che possono evolvere in tumori cutanei invasivi non melanoma: in tal senso la cheratosi attinica può essere considerata un indicatore prezioso dell’aumento di rischio generale del carcinoma cutaneo.

Fattori di rischio

I principali fattori di rischio chiamati in causa nello sviluppo della cheratosi attinica sono l’esposizione al sole intensa e reiterata e la suscettibilità (predisposizione) ai danni solari. Uno studio multicentrico tedesco ha individuato alcune variabili correlate al rischio cheratosi attinica:

· esposizione (frequente e duratura nell’arco della vita);

· storia personale (pregresse scottature solari, tumori maligni cutanei);

· storia familiare (tumori cutanei maligni);

· professione (muratori, contadini, pescatori…);

· stile di vita (velisti, golfisti, vacanze ai tropici e in barca…);

· fattori genetici e fenotipici, protezione, scottature (pregresse prima dei 20 anni);

· sesso (più colpito quello maschile) e tipo di pelle (soggetti con pelle chiara predisposta a scottature)5.

Profilo di rischio

La cheratosi attinica si riscontra in particolare negli individui adulti di genere maschile con pelle chiara, lentiggini, capelli rossi-castano chiari, esposti nel corso della loro vita ai raggi solari in maniera continuativa o ripetuta per ragioni di lavoro o attività ludiche. La patologia, sebbene in misura minore, può colpire anche soggetti di pelle scura. Le aree corporee interessate sono quelle più esposte: cuoio capelluto, viso, collo, mani, avambracci, piedi.

Istopatologia

Le radiazioni solari UVB inducono alterazioni specifiche del DNA cellulare. Determinante è la mutazione del gene soppressore tumorale p53 che in condizioni normali svolge un compito molto importante: promuovere l’apoptosi, cioè la morte delle cellule gravemente danneggiate. La mutazione del gene p53 causata dalle radiazioni UVB dà luogo ad una proliferazione e ad una crescita inarrestabile dei cheratinociti danneggiati. Conseguenza diretta è la perdita della normale struttura degli strati cellulari che compongono l’epidermide, i cui strati profondi vengono “colonizzati” da cellule ipertrofiche, iperproliferative e spesso discheratosiche con anomalie del normale processo di cheratinizzazione6.

Diagnosi

La diagnosi di cheratosi attinica è clinica e passa per la storia personale del paziente, l’ispezione visiva della lesione, la palpazione della lesione e la valutazione istologica.

· Diagnosi strumentale: sebbene la diagnosi clinica effettuata dal dermatologo risulti affidabile almeno attorno all’81%, si può ricorrere nei casi dubbi alla dermatoscopia (dermoscopia o epiluminescenza), tecnica non invasiva che utilizza un piccolo strumento chiamato dermatoscopio ottico che ha una sensibilità diagnostica pari al 98,7% e permette diagnosi molto precoci; oppure alla biopsia che consente una diagnosi definitiva.

· Diagnosi differenziale: è fondamentale distinguere le lesioni della cheratosi attinica dai tumori cutanei invasivi non melanoma quali il carcinoma basocellulare (BCC) e il carcinoma squamocellulare (SCC). Il primo, riferito dai pazienti come una “ferita che non guarisce” si presenta come una lesione appena rilevata, lucente, rosso-marrone-bluastra, origina dallo strato inferiore dell’epidermide, a volte cresce in modo silente per anni senza dare problemi. Questo tumore non metastatizza, ma può coinvolgere le strutture circostanti e sottostanti, quindi è d’obbligo il trattamento. Nel caso del carcinoma squamocellulare, SCC, la lesione è più rilevata e crostosa. Si tratta di un tumore che nel 2-5% dei casi può dare metastasi. Si stima che ogni anno una percentuale compresa tra lo 0,025% e il 20% delle lesioni da cheratosi attinica progredisca in SCC7, il 60-80% di tutti gli SCC deriva invece da lesioni da cheratosi attinica8.

Progressione a neoplasia invasiva

È opinione comune che la cheratosi attinica corrisponda alla fase iniziale di un processo multi-step di progressione tumorale che può portare allo sviluppo del carcinoma a cellule squamose invasivo. La cheratosi attinica e il SCC invasivo sono legate da un continuum di alterazioni istologiche accomunate dalla conversione genetica indotta dalle radiazioni UVB.

Nonostante la presenza di prove e di analogie tra la cheratosi attinica e il SCC invasivo, non è possibile determinare clinicamente o istopatologicamente quali lesioni da cheratosi attinica subiranno questa progressione. Tuttavia, dal punto di vista clinico alcune manifestazioni quali eritemi frequenti, ispessimento, ulcerazione, irregolarità del bordo, indurimento, infiammazione della base o variazione delle dimensioni possono indicare tale progressione.

Una volta divenuta SCC invasivo, la lesione può sanguinare, ulcerarsi, infettarsi, distruggere le strutture anatomiche o estendersi agli organi interni (metastasi). Nei soggetti immunocompromessi il rischio di progressione da cheratosi attinica alla forma invasiva di SCC è 100 volte maggiore.

Il Campo di Cancerizzazione

Le cheratosi attiniche possono svilupparsi come lesione singola o, più frequentemente, come lesioni multiple su cute foto-danneggiata, con diffuse alterazioni neoplastiche dei cheratinociti nell’ambito di un contesto noto come ‘campo di cancerizzazione’. Questo concetto fu sviluppato per la prima volta da Slaughter nel 1953 per spiegare lo sviluppo di neoplasie primitive multiple in un’area di cellule geneticamente alterate ed un elevato tasso di recidive locali dopo terapia. Il campo di cancerizzazione è stato descritto in diversi organi quali la regione testa/collo, i polmoni, la vulva, l’esofago, la cervice uterina, le mammelle, il colon, la vescica e la cute. Il termine è utilizzato per indicare vaste aree di lesioni precancerose dove cellule geneticamente alterate, ma istologicamente senza atipie, precedono lo sviluppo di una neoplasia e si affiancano a cellule maligne già presenti. All’interno di un campo di cancerizzazione non è possibile prevedere quale CA progredirà nella forma invasiva né in quali tempi. Il trattamento dei tumori epiteliali, quindi, non deve essere limitato alle singole lesioni ma deve essere esteso a tutto il campo nel quale si sono sviluppate, affinché tutta l’area sia adeguatamente trattata, per prevenire l’invasione della membrana basale, le metastasi e la mortalità9.

I trattamenti

In Italia si stima che almeno 400.000 persone, l’1,4% della popolazione sopra i 45 anni, presentino lesioni da cheratosi attinica. Di questi, solo il 44% ha avuto una diagnosi e per almeno un quarto dei pazienti diagnosticati i medici non ritengono necessario un trattamento, che risulta essere invece di estrema importanza vista la potenziale progressione delle lesioni in carcinoma a cellule squamose (SCC) invasivo.

Obiettivo primario dei trattamenti della cheratosi attinica è ridurre il numero di lesioni e prevenire così il rischio di progressione in carcinoma a cellule squamose (SCC) invasivo, oltre che ottenere sollievo dai sintomi quali prurito e sensibilità.

I trattamenti utilizzati per la cheratosi attinica possono essere:

mirati alla lesione, indirizzati cioè verso una o poche lesioni visibili clinicamente;

mirati al “campo di cancerizzazione”, i cosiddetti Field Directed Treatments, usati per trattare allo stesso tempo le lesioni clinicamente evidenti e la cute fotodanneggiata circostante.

Le terapie sono di tre tipi:

trattamenti fisici (crioterapia, laser terapia, diatermocoagulazione, escissione chirurgica, curettage);

terapia fotodinamica o PDT (rivolta sia al “campo” che alle singole lesioni) effettuata tramite un agente fotosensibilizzante, il 5-metilaminolevulinato (MAL) oppure l’acido aminolevulinico cloridrato (ALA) e successiva esposizione a luce rossa;

trattamenti topici (ingenolo mebutato gel applicato una volta al giorno per 2/3 giorni consecutivi, peeling chimico diclofenac sodico 3% gel applicato due volte al giorno per almeno 60-90 giorni, imiquimod 5% crema applicato 3 volte a settimana per 4-8 settimane).

I trattamenti fisici e la terapia fotodinamica richiedono l’accesso ambulatoriale e in alcuni casi l’anestesia locale.

Gli attuali trattamenti mirati alla lesione, come la crioterapia ed il curettage, possono essere accompagnati da dolore, permanenza di cicatrici e da ipopigmentazione, il che non li rende adatti per tutti i pazienti.

Il limite principale di questi trattamenti è che non trattano il “campo di cancerizzazione”, area di potenziale rischio di addizionali cheratosi attiniche che possono emergere in tempi successivi. I trattamenti mirati al campo includono trattamenti procedurali (come dermo-abrasione e peeling chimico), non ben studiati e poco utilizzati per la cheratosi attinica e i trattamenti topici farmacologici.

Gli attuali trattamenti topici farmacologici si sono dimostrati efficaci nel curare la lesione e la pelle circostante. Ma alcuni presentano lo svantaggio di richiedere un’applicazione costante da parte del paziente per un periodo di tempo prolungato, da 4 a 12 settimane. La durata della terapia e la frequente presenza di risposte cutanee locali (Local Skin Responses – LSRs) soprattutto quando sopraggiungono mentre lo schema di trattamento non è completato, mettono a rischio l’aderenza al trattamento da parte dei pazienti.

Accade spesso che molti pazienti ai quali vengono prescritti trattamenti topici non riescano a iniziare il trattamento (non aderenza primaria), saltino delle dosi o abbandonino la terapia (non aderenza secondaria). Alcuni studi clinici dimostrano che solo un quarto dei pazienti segue con regolarità i trattamenti topici indicati dal medico. È stato infine dimostrato che il mancato completamento di un ciclo di trattamento può comportare una riduzione dell’efficacia terapeutica10.

BIBLIOGRAFIA

1 Stockfleth E. et al, J Drugs Dermatol. 2012 Dec;11(12):1462-7

2 Marks et al, Lancet. 1988 Apr 9;1(8589):795-7

3 Frost et al, Br J Dermatol. 1994 Oct;131(4):455-64

4 Naldi et al, Arch Dermatol. 2006 Jun;142(6):722-6

5 Hensen et al, Eur J Dermatol. 2009 Jul-Aug;19(4):345-54

6 Alam M. et al; N Engl J Med. 2001 Mar 29;344(13):975-83

7 Ratushny V. et al; J Clin Invest. 2012 Feb;122(2):464-72

8 Feldman S.R. et al; Cutis. 2011 Apr;87(4):201-7

9 Braakhuis B.J. et al, Cancer Res. 2003 Apr 15;63(8):1727-30

10 Berman B. et al; Cutis. 2012 May;89(5):241-50


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