L’impatto dei trattamenti antitumorali sulla fertilità


consulto medico

La possibile comparsa di sterilità o d’infertilità secondaria ai trattamenti antitumorali e l’impatto psicologico sui pazienti hanno acquisito importanza crescente negli ultimi anni alla luce di due fattori: il miglioramento della prognosi nei pazienti oncologici di età pediatrica e giovanile, che ha determinato la costituzione di una vasta popolazione di giovani “survivors” oncologici, ancora in età per programmare una paternità o maternità.

Ogni giorno in Italia vengono diagnosticati almeno 30 nuovi casi di tumore in pazienti di età inferiore ai 40 anni, pari al 3% della casistica generale. I più comuni tipi di cancro in questo sottogruppo di pazienti sono rappresentati nella donna da carcinoma della mammella, tumori della tiroide, melanoma, carcinoma del colon-retto e carcinoma della cervice uterina, mentre nell’uomo da tumore del testicolo, melanoma, linfoma non-Hodgkin, tumore del colon-retto e tumori della tiroide.

Il secondo fattore è lo spostamento in avanti dell’età della prima gravidanza, che comporta il fatto che molti di questi pazienti non siano ancora genitori al momento della diagnosi. In Italia la percentuale delle gravidanze registrate in donne oltre i 35 anni è passata dal 12% nel 1990 al 16% nel 1996 ed è stato stimato che sarà pari al 25% nel 2025.

Chemioterapia, radioterapia e terapie biologiche hanno migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore e la stessa terapia chirurgica, con il concetto della modulazione della radicalità e l’utilizzo di tecniche di conservazione in vivo ed in vitro della funzionalità riproduttiva. La stessa qualità di vita viene oggi preservata da tecniche chirurgiche più conservative e che rispettano il decorso delle fibre nervose (tecnica di nerve sparing).

I trattamenti antiblastici sono però associati a un elevato rischio di infertilità temporanea o permanente. Il tasso di infertilità determinata dai trattamenti è variabile e dipende da più fattori: classe, dose e posologia del farmaco impiegato, estensione e sede del campo di irradiazione, dose erogata e suo frazionamento, età e sesso del paziente, anamnesi di pregressi trattamenti per infertilità.

Alcuni tipi di chemioterapici, in particolare quelli che danneggiano il DNA, riducono drasticamente, il numero degli ovociti primordiali, diminuendo la cosiddetta riserva ovarica e aumentando il rischio di infertilità e menopausa anticipata. Non si conoscono ancora gli effetti sulla fertilità dei nuovi farmaci, che rappresentano una fetta importante dell’attuale armamentario terapeutico oncologico. Non è nota, per esempio, la potenziale tossicità gonadica dei nuovi antiangiogenetici, compresi gli anticorpi monoclonali e le piccole molecole. In entrambi i sessi, il maggior rischio di perdita della funzione riproduttiva è associato agli agenti alchilanti, cosi come altrettanto noto è l’effetto negativo di carboplatino e cisplatino. Al contrario, un basso rischio è associato a metotrexate, fluorouracile, vincristina, vinblastina, bleomicina e dactinomicina. Mentre i dati relativi al rischio da taxani non sono ancora definitivi.

Fattori che compromettono la fertilità femminile

Sia la chemioterapia che la radioterapia possono compromettere o interrompere la funzionalità ovarica attraverso la riduzione del numero di follicoli determinando arresto dello sviluppo e sterilità nella bambina, perdita della fertilità nella donna adulta e menopausa precoce. La fertilità può essere compromessa da qualsiasi trattamento che riduca il numero dei follicoli primordiali, colpisca l’equilibrio ormonale o interferisca con il funzionamento delle ovaie, delle tube, dell’utero o della cervice.

Il concepimento naturale e il successo della gravidanza possono essere impediti anche da cambiamenti anatomici o della vascolarizzazione a carico delle strutture genitali a seguito di interventi da chirurgia e/o radioterapia, anche in presenza di funzione ovarica conservata. La riduzione della riserva ovarica può tradursi in minori possibilità di concepimento e in maggior rischio di menopausa precoce anche se l’attività mestruale ciclica permane dopo i trattamenti antitumorali.

Chemioterapia

Le pazienti con età superiore a 35-40 anni sono maggiormente suscettibili agli effetti dei farmaci chemioterapici sulla fertilità: le ovaie di pazienti più giovani, infatti, possono sopportare dosi maggiori di farmaci citotossici. I dati delle casistiche internazionali dimostrano che l´amenorrea si verifica in una percentuale compresa tra il 20 e il 70% dei casi per donne con età inferiore a 40 anni e nel 50-100% dei casi per donne con età maggiore.

L’amenorrea permanente è correlata all’età al momento del trattamento e compare, in genere, durante la chemioterapia o dopo un periodo variabile di oligoamenorrea. La ripresa del ciclo mestruale dopo la sospensione della terapia con i vari farmaci chemioterapici non sempre si accompagna ad una contestuale ripresa dell´ovulazione e dunque ad un recupero della fertilità.

Radioterapia

Una dose compresa tra 5 e 20 Gy (unità di misura dell’assorbimento di radiazioni) sull’ovaio è sufficiente per causare una permanente disfunzione gonadica, indipendentemente dall’età della paziente. Alla dose di 30 Gy il rischio di menopausa precoce è del 60% nelle donne con età inferiore a 26 anni. Oltre i 40 anni, laddove la conta follicolare ovarica è fisiologicamente inferiore, sono sufficienti dosi di 5 o 6 Gy per provocare un danno permanente.

La total body irradiation (TBI), in corso di condizionamento pre-trapianto di cellule staminali, è associata ad una disfunzione gonadica permanente in più del 90% delle donne trattate, con un’ incidenza di gravidanza post-trattamento inferiore al 3%. L’esposizione a radioterapia può influenzare negativamente anche lo sviluppo uterino cui può seguire un maggior rischio di aborto spontaneo o un ritardo di crescita intrauterina del feto durante la gravidanza.

Fattori che compromettono la fertilità maschile

Per quanto riguarda l’uomo, alcuni studi hanno evidenziato una preesistente ridotta qualità del seme in pazienti con leucemia, linfoma, e tumore del testicolo. In seguito al trattamento del tumore maligno alcuni pazienti vanno incontro ad un miglioramento dei parametri seminali; i possibili fattori che contribuiscono all’infertilità indotta dalla neoplasia sono rappresentati dallo stato infiammatorio sistemico, dall’aumentata risposta immune, dal rilascio di citochine da parte del tumore, dallo stato febbrile e dai danni di molteplici sistemi risultanti dallo stato di malattia cronica e di malnutrizione. 

Chirurgia

Il trattamento chirurgico del tumore testicolare è una potenziale causa di perdita della fertilità. L’orchiectomia (asportazione di un testicolo) rappresenta il trattamento del tumore a cellule germinali testicolare, e può essere occasionalmente utilizzata come trattamento di altre neoplasie maligne come il tumore della prostata. La perdita di un solo testicolo non comporta necessariamente infertilità: tra i pazienti affetti da tumore testicolare sottoposti a questa procedura è stato riscontrato un tasso di paternità del 65%. La chirurgia può comunque alterare la capacità di concepire naturalmente mediante l’eiaculazione a causa del danno dei meccanismi neurologici dell’eiaculazione. Interventi chirurgici utilizzati nel trattamento dei tumori (come l’asportazione dei linfonodi retroperitoneali, prostatectomia, interventi di chirurgia pelvica) possono danneggiare i vasi deferenti, i dotti eiaculatori, le vescicole seminali, o i nervi dei corpi cavernosi con conseguente disfunzione erettile, danno dei nervi autonomi e successiva disfunzione eiaculatoria e interruzione fisica o ostruzione al passaggio del liquido seminale.

Chemioterapia

Gli agenti chemioterapici hanno una vasta gamma di impatto sulla fertilità maschile. Gli effetti della chemioterapia sono indipendenti dall’età, con anomalie cromosomiche rilevate negli spermatociti fino a 24 mesi dopo la fine del trattamento. Gli agenti alchilanti hanno il più alto rischio di provocare un danno sulla spermatogenesi; altri agenti gonadotossici sono gli agenti a base di platino, gli alcaloidi della vinca e gli inibitori delle topo-isomerasi e provocano alterazioni della spermatogenesi in modo dose dipendente. Quasi un terzo dei soggetti maschi che sopravvive ad un cancro in età adolescenziale diventa azoospermico e un quinto oligozoospermico dopo chemioterapia.

Radioterapia

L’entità del danno testicolare da radioterapia è dose dipendente. I tubuli seminiferi sono sensibili a meno di 0,1 Gy con conseguente arresto momentaneo della spermatogenesi. È stato dimostrato che incrementi di dose possono causare azoospermia di varia durata, da 9-18 mesi fino a un danno permanente Il numero più basso di spermatozoi si rileva, in genere, sei mesi dopo il completamento della terapia.

Fonte | Ministero della Salute – Direzione generale della prevenzione sanitaria

Tavolo consultivo in materia di tutela e conoscenza della fertilità e prevenzione delle cause di infertilità – Contributo per il piano nazionale per la fertilità


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