120 anni di acido acetilsalicilico (aspirina): dalla prevenzione cardiovascolare a quella oncologica. Position paper SIPREC


In 120 anni di vita, dopo aver rivoluzionato la terapia di febbre e dolore, dopo aver fatto crollare drammaticamente le morti per infarto, l’Acido acetilsalicilico  (ASA, aspirina) si candida a un impiego  anche in prevenzione oncologica. Mentre sono in corso ampi studi sull’utilità di un impiego di aspirina in prevenzione cardio-oncologica, grazie a l’impiego di calcolatori di rischio, non si esclude di poter già considerare l’impiego di ASA in popolazioni selezionate di pazienti. In questo contesto si inserisce il volume Aspirina in prevenzione primaria: un nuovo obiettivo dopo 120 anni? Position Paper ufficiale della società italiana per la prevenzione cardiovascolare – SIPREC presentato lo scorso 8 marzo 2017, a Napoli, durante il Congresso Annuale della Società.

Il documento è articolato in alcuni capitoli in sequenza, dopo l’introduzione ampia e dettagliata di Massimo Volpe, Direttore dell’Istituto di Cardiologia e del Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare all’Università La Sapienza di Roma, che delinea la storia scientifica di questi 120 anni di Aspirina, le sue origini e il suo impiego nelle varie patologie a partire dalle malattie infiammatorie, per passare alla prevenzione cardio e cerebrovascolare sino ai moderni orientamenti farmacologici improntati alla prevenzione delle neoplasie.

Il primo capitolo ha riguardato l’inquadramento epidemiologico delle malattie cardiovascolari ed è stato curato da Luigi Palmieri del Dipartimento di Malattie Cardiovascolari, Dismetaboliche e dell’Invecchiamento dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma. Successivamente Augusto Zaninelli, Medico di Medicina Generale, ha affrontato le problematiche relative alla prevenzione primaria con Aspirina nella medicina del territorio mentre a seguire  Carlo Patrono, Direttore del Dipartimento di Farmacologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma ha affrontato il tema dei meccanismi di azione dell’acido acetilsalicilico e dell’inibizione della funzione piastrinica. Infine il documento è stato concluso dagli aspetti clino-pratici dell’Aspirina in prevenzione primaria redatti da Raffaele Di Caterina, Direttore dell’Istituto di Cardiologia dell’Università degli Studi di Chieti.

Tra le innovazioni e gli elementi che hanno contribuito a migliorare la vita umana nello straordinario progresso della Medicina nel secolo scorso, può essere annoverato a pieno titolo lo sviluppo dell’acido acetilsalicilico (ASA, aspirina) tanto che alcuni studiosi hanno a ragione considerato il Novecento “il secolo dell’Aspirina”.

J. O. Gasset  in “La rivolta delle masse” scriveva (1):

Oggi, per l’uomo della strada la vita è più facile, più comoda e più sicura che per i potenti di ieri. A lui importa poco di non essere più ricco del suo vicino, se il mondo intorno a lui gli dà strade, ferrovie, alberghi, un sistema telegrafico, benessere fisico e aspirina”.

Infatti, dalla registrazione del suo brevetto avvenuta a Berlino nel 1899, l’ASA è stato il farmaco con l’impiego più diffuso del secolo. La sua introduzione in commercio ha progressivamente modificato sensibilmente il panorama della terapia medica, soprattutto come antinfiammatorio, nell’ambito delle malattie reumatiche e poi cardiovascolari (CV).

Una vera e propria rivoluzione nell’impiego tradizionale di ASA è stata lo sviluppo e l’utilizzo del basso dosaggio, soprattutto in prevenzione secondaria nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, che si associa a una consistente e significativa riduzione della mortalità e della ricorrenza di eventi aterotrombotici maggiori (Hamm CW et al., Steg PG et al. [2][3]), a fronte di un accettabile rischio emorragico, soprattutto non fatale, correlato alla sua assunzione. Tuttavia, questa considerazione non sembra essere trasferibile “sic et simpliciter” alla eterogenea popolazione di un vastissimo gruppo di individui che potrebbero avere indicazione ad assumere ASA in assenza di precedenti eventi CV, ovvero in prevenzione primaria.

D’altra parte, è sempre un esercizio difficile, oltre che teorico, immaginare una riduzione brusca e dicotomica del rapporto rischio/beneficio dell’assunzione di ASA tra coloro che l’assumono in prevenzione secondaria con piena approvazione e condivisione della comunità scientifica medica e coloro che vengono generalmente etichettati come soggetti “a rischio” in cui gli interventi sono definiti in prevenzione primaria. Infatti, il rischio CV deve essere considerato come un “continuum” che va dai livelli bassi, come nella popolazione generale (prevenzione primaria), a livelli molto elevati, come nei pazienti già colpiti da manifestazioni acute delle malattie CV (prevenzione secondaria).

Se è certamente vero che l’impiego dell’ASA in prevenzione secondaria è corroborato da numerosi e recenti studi clinici e meta-analisi che hanno dimostrato il livello di beneficio dell’ASA, l’interesse crescente circa il possibile ruolo benefico dell’ASA in prevenzione primaria deriva dal progressivo accumularsi di  evidenze a favore dell’ipotesi secondo cui l’ASA, oltre a favorire la protezione CV, sarebbe in grado di ridurre significativamente il rischio di cancro colon-rettale e, seppure in maniera meno definita, di altre patologie neoplastiche. L’interesse della comunità scientifica riguardo a quest’attraente ipotesi si è tradotto nell’avvio di studi prospettici (Mainous AG et al. Flossman E.et al. Rothwell PM et al. [4][5][6]), meta-analisi ad interim e nella pubblicazione di raccomandazioni da parte di importanti società scientifiche internazionali e gruppi di studio. Le evidenze scientifiche raccolte sinora, sembrano far propendere il giudizio della comunità scientifica internazionale verso una valutazione più favorevole che nel passato circa l’impiego dell’ASA in prevenzione primaria, grazie al suo duplice ruolo nel prevenire contemporaneamente malattie CV e patologie neoplastiche. Per verificare che il beneficio ecceda il rischio, è altresì necessario prendere atto che, sotto l’ampio ombrello della prevenzione primaria, si collocano pazienti con livelli di rischio, caratteristiche cliniche ed aspettativa di vita molto variabili ed inoltre che gli studi condotti non hanno sempre avuto durata e potenza sufficienti per dimostrarlo.

Poiché l’entità della riduzione del rischio CV derivante dall’assunzione di ASA dipende dal rischio CV iniziale, appare di fondamentale importanza l’individuazione e l’utilizzo di sistemi univoci ed affidabili per la valutazione dello stesso. Le carte del rischio come il Framingham Coronary Heart Disease Risk Score (Vandvik PO[7]), quelle sviluppate dall’American College of Cardiology/ American Heart Association (AHA/ACC) Task Force risk equations (Goff DC Jr[8]) lo SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) approvato dall’European Society of Cardiology (Perk J[9]), permettono di dare una stima del rischio CV basata sulla valutazione dei fattori di rischio tradizionali.

Il sistema Framingham predice il rischio a 10 anni di sviluppare eventi CV mortali e non (basso <10%, moderato 10-20% e alto >20%). Il sistema SCORE, invece, valuta esclusivamente il rischio di eventi aterotrombotici mortali a 10 anni: le categorie di rischio sono basso <1%, moderato 1-5%, elevato 5-10% e molto elevato >10%. Il rischio di eventi fatali e non fatali è di circa tre volte superiore rispetto ai soli eventi mortali. Alla luce di quanto detto in precedenza, recentemente si è inoltre reso necessario lo sviluppo di sistemi per la stima del rischio neoplastico.

Per il cancro del colon-retto sono stati sviluppati numerosi modelli predittivi, uno dei quali, proposto da Freedman et al., tiene conto di fattori di rischio come l’età >50 anni, la storia pregressa di adenoma intestinale negli ultimi 10 anni, il numero di parenti con cancro del colon, l’uso regolare di ASA o altri farmaci anti-infiammatori non steroidei, l’abitudine tabagica, il body mass index, il consumo di frutta e verdura, l’aver eseguito di recente una sigmoidoscopia o una colonscopia e, per le pazienti di sesso femminile, anche la menopausa. (Freedman AN[10])

In quest’ottica, lo sviluppo di uno score di rischio integrato cardio-oncologico applicabile in prevenzione primaria potrebbe rappresentare uno strumento di grande utilità per indirizzare i clinici nella scelta della prescrizione dell’ASA. Seppure la condotta scientifica moderna e più logica faccia propendere per un impiego e un’indicazione dell’ASA in prevenzione primaria solo dopo una conclusione positiva degli studi prospettici in essere, appare anche ragionevole esaminare una possibile anticipazione di questa indicazione, almeno in gruppi di soggetti ben selezionati sulla base degli score di rischio. In considerazione del fatto che occorreranno alcuni anni al termine degli studi prospettici, al trasferimento dei loro risultati alla comunità medica e all’eventuale impiego clinico, in tal modo, viceversa, potrebbero essere evitati numerosi eventi CV e le loro conseguenze per gli individui, i sistemi sanitari, le società e l’economia.

La missione della Società Scientifica SIPREC è la prevenzione cardiovascolare ma oggi è sempre più evidente l’esistenza di strategie di prevenzione che agiscono su più apparati garantendo una protezione globale. Un esempio tipico è quello della dieta mediterranea che è stata inizialmente apprezzata per la capacità di assicurare una migliore prognosi cardiovascolare. Successivamente però è stato dimostrato che una dieta ricca di frutta e verdura è anche in grado di ridurre la probabilità di sviluppare malattie oncologiche e perfino di contrastare l’AIDS. Queste osservazioni cliniche hanno poi trovato una spiegazione scientifica nella dimostrazione del ruolo che i radicali liberi dell’ossigeno svolgono nella patogenesi di molti tipi di malattia, ragion per cui una dieta ricca di antiossidanti riesce a svolgere un effetto favorevole ad ampio raggio. Ancora meno prevedibile era la possibilità che un farmaco, sintetizzato per combattere soprattutto i sintomi dell’infiammazione, potesse svolgere un effetto protettivo di ampio spettro. Ci siamo dovuti perciò abituare all’idea che l’aspirina, che eravamo stati abituati fin da bambini a usare occasionalmente come antipiretico e analgesico, fosse in grado di ridurre drammaticamente la mortalità per infarto del miocardio se somministrata subito dopo l’insorgenza del dolore stenocardico e dovesse essere assunta quotidianamente per cercare di ridurre il ripetersi di episodi o la chiusura di stent precedentemente impiantati nelle coronarie, sfruttando il suo effetto di inibizione dell’aggregazione piastrinica. Addirittura sorprendente l’ipotesi che l’aspirina possa ridurre l’incidenza di patologie neoplastiche sorta sulla scorta di osservazioni raccolte in diversi studi clinici disegnati per altri scopi. Anche in questo caso tuttavia è possibile trovare una spiegazione nell’interferenza dell’aspirina con i complessi meccanismi dell’infiammazione per cui sono già in corso studi per dimostrare o escludere quest’azione.

La possibilità di protezione a livello di organi diversi naturalmente influenza l’equilibrio tra i benefici e i rischi connessi alla somministrazione dell’aspirina per cui diviene necessaria per una corretta azione di prevenzione, una piena conoscenza delle proprietà farmacologiche dell’aspirina ed è questo lo scopo divulgativo del position paper di SIPREC a questo proposito.

Aspirina in prevenzione primaria: un nuovo obiettivo dopo 120 anni? Position Paper ufficiale della società italiana per la prevenzione cardiovascolare – SIPREC. 8 marzo 2017

[1] La rivolta delle masse. Ortega y Gasset Josè. Edizioni SE 2001

[2] Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes (ACS) in Patients Presenting Without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32: 2999–3054

[3] Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33:2569–2619 

[4] Mainous AG, Tanner RJ, Shorr RI, Limacher MC. Use of aspirin for primary and secondary cardiovascular disease prevention in the United States, 2011-2012. J Am Heart Assoc. 2014; 3: e000989

[5] Flossmann E, Rothwell PM. British Doctors. Aspirin Trial and the UK-TIA Aspirin Trial. Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies. Lancet. 2007; 369:1603-1613

[6] Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, Norrving B, Algra A, Warlow CP, et al.  Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet. 2010; 376:1741-1750

[7] Vandvik PO, Lincoff AM, Gore JM, et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th edition: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e637S–668S

[8] Goff DC Jr., Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 63:2935–2959

[9] Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012; 33:1635–1701

[10] Freedman AN, Slattery ML, Ballard-Barbash R. Colorectal cancer risk prediction tool for white men and women without known susceptibility. J Clin Oncol. 2009; 27:686–693


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