Posts Tagged 'genetica'

Edizione genetica di embrioni e ulteriori passi avanti della medicina riproduttiva

Il Palazzo dei Congressi di Mallorca ha ospitato dal 4 al 6 aprile scorso, la 8th International IVIRMA Congress sulla Medicina Riproduttiva, un congresso biennale nel quale si sono incontrati più di 1.600 specialisti di 71 Paesi. All’incontro erano presenti il Presidente del Congresso e Direttore di IVI Mallorca, Javier Marqueta, il Direttore Scientifico, Juan Antonio García-Velasco, e Dagan Wells, membro del comitato scientifico.

Ci fa sentire orgogliosi ricevere a Mallorca i maggiori rappresentanti della ricerca e delle buone pratiche in riproduzione assistita. IVI è nato e cresciuto grazie al nostro impegno nella scienza, nel mantenere le nostre strutture, tecniche e personale di alto livello; e tutto questo è realizzabile solo facendo della ricerca un pilastro fondamentale” – ha dichiarato Javier Marqueta, Presidente del Congresso.

Durante il Congresso sono state trattate le ultime scoperte e tendenze nel campo della medicina riproduttiva, come l’edizione genetica degli embrioni, l’influenza del metabolismo sulla fertilità e lo studio delle vescicole extracellulari come elemento di indagine per migliorare la selezione degli embrioni.

Edizione dopo edizione, vediamo aumentare l’interesse a partecipare al nostro Congresso, motivo in più per portare i migliori ricercatori e, in questo modo, potersi confrontare sulle ultime tendenze in questo campo”ha evidenziato  Juan Antonio García-Velasco, Direttore Scientifico.

 

Edizione genetica di embrioni

Come nell’ultima edizione, che ha messo in evidenza la presentazione di Juan Carlos Izpisúa sulle possibilità della terapia genica per rallentare l’invecchiamento e curare le malattie congenite, l’edizione genetica ha avuto un ruolo importante, questa volta con Dagan Wells, membro del comitato scientifico del 8th International IVIRMA Congress.

Questa tecnica si realizza grazie alla tecnologia CRISPR, che – come se si trattasse di forbici molecolari – permette di sostituire le parti danneggiate del DNA (che possono portare malattie ereditarie), con parti sane. Così, analizzando le cellule dell’embrione prima che venga trasferito nell’utero materno, è possibile scoprire e perfino correggere queste alterazioni, aumentando le probabilità di gravidanza di un bambino sano.

Per ora, si tratta di una tecnica che nel gruppo IVI studieremo, non perché ne contempliamo la sua applicazione clinica nell’immediato futuro, bensì perché ci permetterà di rispondere a delle domande di base della biologia e dello sviluppo degli embrioni umani. Inoltre tecnicamente è molto più pratico realizzare questa analisi negli embrioni di poche cellule che nei bambini o negli adulti, che hanno milioni di cellule” – ha commentato Daniela Galliano, Direttrice del Centro IVI di Roma.

Questo tipo di progressi generano grandi contrasti sociali, come abbiamo visto da poco con la notizia della nascita di una bambina cinese il cui DNA era stato modificato. Incontri come IVIRMA Congress sono utili per il dibattito sui benefici e sui problemi, anche etici, che possono portare i progressi tecnologici come l’edizione genetica, ed è in questo senso che diventa fondamentale la partecipazione della comunità scientifica” – ha spiegato Dagan Wells, membro del comitato scientifico.

 


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Colesterolo LDL tra le possibili cause genetiche della SLA

Tra le cause genetiche della Sclerosi laterale amiotrofica (SLA) potrebbe esserci il colesterolo LDL, il cosiddetto colesterolo cattivo. A evidenziarlo è uno studio pubblicato sulla rivista Annals of Neurology e condotto dai ricercatori della Città della Salute di Torino.

Lo studio ha dimostrato che l’iperlipemia è un fattore di rischio genetico per la sclerosi laterale amiotrofica, insieme con il fumo e con elevati livelli di attività fisica, mentre un’attività fisica moderata è un fattore protettivo.

La scoperta è stata fatta presso l’Ospedale Molinette, in collaborazione con il National Institutes of Health di Bethesda negli Usa.

Lo studio, eseguito presso il Centro Regionale Esperto SLA delle Molinette e dell’Università di Torino, è stato condotto da Adriano Chiò, Andrea Calvo, e dal loro gruppo di ricerca. E’ stata adottata una tecnica di analisi innovativa, la randomizzazione mendeliana, su 20.806 casi di SLA e 59.804 controlli di origine europea, analizzando 10.031.630 varianti geniche associate a 889 ‘tratti’, che includono un’ampia gamma di caratteristiche.

Lo studio è stato sostenuto dal ministero dell’Università e della Ricerca nell’ambito dei finanziamenti Dipartimento di Eccellenza, attributi al Dipartimento di Neuroscienze ‘Rita Levi Montalcini’ dell’Università di Torino.

Shared polygenic risk and causal inferences in amyotrophic lateral sclerosis – Sara Bandres‐Ciga PhD – Alastair J. Noyce MD, PhD – Gibran Hemani PhD – Aude Nicolas PhD – Andrea Calvo MD – Gabriele Mora MD – The ITALSGEN Consortium – 05 February 2019 – https://doi.org/10.1002/ana.25431


Eosinofili e rimodellamento delle vie aeree

Gli eosinofili svolgono un ruolo importante nella fisiopatologia dell’asma, essendo implicati nel danno epiteliale a carico delle vie aeree e nel rimodellamento delle loro pareti. Un recente studio ha individuato i geni associati al rimodellamento delle vie aeree ed all’infiammazione eosinofila in 61 pazienti con asma moderato-grave.

Nelle biopsie caratterizzate da un elevato livello di eosinofili mucosali è stata riscontrata una significativa sovraespressione di MMP-10 e MET, e l’analisi immunoistochimica ha confermato la loro espressione nelle cellule epiteliali bronchiali e nelle cellule subepiteliali sia infiammatorie che residenti nel contesto delle biopsie dei pazienti asmatici.

In condizioni meno stringenti è stato individuato un set di 73 geni caratteristico della presenza di un’elevata quantità di eosinofili mucosali. 33 di questi geni hanno creato il profilo che definiva organizzazione della matrice extracellulare, attivazione mastocellulare, legame chemochine-recettori, complessi immunoglobulinici circolanti, inibitori della serina-proteasi e profili di formazione dei complessi di microtubuli.

I geni coinvolti nell’organizzazione della matrice extracellulare, compresi MET ed MMP10, sono risultati positivamente correlati allo spessore submucosale. L’analisi del sito di legame dei fattori di trascrizione ha identificato due fattori di trascrizione, le proteine delle famiglie ETS-1 e SOX, che presentavano una correlazione positiva con l’espressione di MMP10 e MET.

I profili del rimodellamento delle vie aeree e dell’infiammazione cellulare sono dunque associati all’eosinofilia submucosale, ed i geni MET ed MMP10 svolgono probabilmente un ruolo importante in questi processi.

Contribution of airway eosinophils in airway wall remodeling in asthma: role of MMP‐10 and MET – Chih-Hsi Scott Kuo, Stelios Pavlidis, Jie Zhu, Matthew Loza, Fred Baribaud, Anthony Rowe, Ioannis Pandis, David Gibeon, Uruj Hoda, Ana Sousa, Susan J. Wilson, Peter Howarth, Dominick Shaw, Stephen Fowler, Barbro Dahlen, Pascal Chanez, Norbert Krug, Thomas Sandstrom, Louise Fleming, Julie Corfield, Charles Auffray, Ratko Djukanovic, Peter J. Sterk, Yike Guo, Ian M. Adcock, Kian Fan Chung – Allergy, 22 January 2019 – https://doi.org/10.1111/all.13727


 

 

Sindrome X-fragile, Còrea di Huntington e Distrofia Muscolare le patologie genetiche più frequenti individuate da IVI nell’analisi genetica preimpianto

 

Si è celebrata il 28 febbraio scorso la Giornata Mondiale delle Malattie Rare, che quest’anno si è soffermata sul tema della “ricerca” e sul “ruolo proattivo dei pazienti”.

 

Ad oggi sono più di 6 mila le malattie rare conosciute: tra queste, ben l’80% ha un’origine genetica. In Italia, sono quasi 1 milione le persone colpite da una malattia genetica rara.

In occasione di questa Giornata, IVI (Istituto Valenciano di Infertilità) si è soffermato sulle patologie genetiche più frequenti riscontrate nelle coppie che si sottopongono a fecondazione assistita presso le sue cliniche e che chiedono una diagnosi genetica preimpianto sui propri embrioni.

La Sindrome X-fragile, la Còrea di Huntingon e la Distrofia Muscolare: queste le malattie genetiche che rileviamo maggiormente in IVI. Nella prima si riscontra un ritardo mentale nei maschi, nella seconda difficoltà motorie, mentre nella terza patologia siamo di fronte ad un grave disturbo muscolare. I nostri pazienti richiedono il Test Genetico Preimpianto (PGT – Preimplantation Genetic Testing) quando la patologia è già presente in famiglia: perché hanno avuto un bambino o perché un parente è affetto da una malattia e sanno di esserne portatori. In questo modo il figlio non erediterà la malattia e interromperà la catena di patologie genetiche; le generazioni future, quindi, non saranno gravate da questo peso” – ha affermato la Dottoressa Galliano, Direttrice del Centro IVI di Roma.

In alcuni casi, dunque, risulta fondamentale il Test Genetico Preimpianto, che consiste nell’analizzare il DNA di una o due cellule dell’embrione quando questi si trova in una fase molto precoce del proprio sviluppo, generalmente il terzo o il quinto giorno di vita.

Il TGP ci consente di studiare i geni di un embrione prima che questi venga impiantato nell’utero materno e ci permette, così, di evitare alterazioni genetiche che potrebbero portare a gravi malattie per il bambino” – conclude la Dottoressa Galliano.

Non sempre, però, il TGP può essere eseguito nei cicli di fecondazione in vitro poiché rappresenta, comunque, un’indagine invasiva che può avere effetti controproducenti. Non tutti gli embrioni hanno, infatti, la forza di sopportare una biopsia.

 


Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD)

distrofia muscolare

Che cosa è la Distrofia Muscolare di Duchenne?

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una rara patologia genetica degenerativa muscolare dell’infanzia, che colpisce principalmente, ma non esclusivamente, i maschi. È una delle più comuni e gravi forme di distrofia muscolare, che causa progressivo indebolimento muscolare dalla prima infanzia, con successiva perdita prima delle funzioni della parte inferiore del corpo, e quindi della parte superiore.

Bambini e adolescenti con DMD subiscono un continuo e inesorabile declino delle funzioni fisiche, normalmente hanno bisogno di usare una sedia a rotelle attorno ai 12 anni d’età, seguito da un declino della funzione respiratoria e cardiaca che di solito conduce alla morte attorno ai 25 anni d’età.1

Che cosa provoca la DMD?

La DMD è causata dalla mutazione di un gene che è responsabile della produzione di distrofina, una proteina essenziale per la stabilità strutturale dei muscoli scheletrici, del diaframma e dei muscoli del cuore. La mutazione causa sia assenza sia difetto della proteina distrofina, i muscoli sono incapaci di operare correttamente e soffrono di un danneggiamento progressivo2. Tessuto connettivo e grasso sostituiscono le fibre muscolari, con conseguente indebolimento muscolare. La DMD è una malattia di genere collegata, poiché il gene è portato sul cromosoma X. I maschi hanno un solo cromosoma X che li rende più propensi a soffrire della malattia, in quanto mancano del secondo cromosoma X per compensare il gene danneggiato.

La DMD può essere trasmessa dal genitore al figlio, ma approssimativamente nel 35% dei casi è dovuta ad una mutazione spontanea casuale.3

Cos’è la distrofina?

La distrofina è una proteina associata alla membrana muscolare ed è essenziale per la stabilità strutturale dei muscoli scheletrici, del diaframma e dei muscoli del cuore. L’assenza di distrofina normalmente funzionante si traduce in fragilità muscolare, come la lesione muscolare che si verifica quando i muscoli si contraggono o si stirano durante l’uso normale. Appena il danno muscolare progredisce, il tessuto connettivo e il grasso sostituiscono le fibre muscolari, causando un inesorabile indebolimento muscolare.

Come vengono colpiti dalla DMD i bambini e i giovani adulti?

La DMD è diagnosticata nei bambini all’età di circa 5 anni, quando mostrano una significativa differenza nella capacità fisica, rispetto a quella dei loro coetanei. Tuttavia, può essere scoperta prima se ci sono ritardi nelle fasi fondamentali dello sviluppo, come il camminare autonomi o il linguaggio.

Ci sono quattro fasi caratteristiche della malattia (le età sono approssimative)4:

• Fase iniziale (dalla diagnosi a 7 anni): durante questo primo stadio i bambini sono in ritardo nel camminare e correre e non possono stare al passo dei loro coetanei.

• Fase di transizione (da 6 a 9 anni): camminare diventa difficile e i bambini perdono la capacità di salire le scale.

• Perdita della deambulazione (da 10 a 14 anni): i bambini perdono la capacità di camminare (perdita della deambulazione) e devono utilizzare la sedia a rotelle a tempo pieno. Solitamente, allo stesso tempo, perdono la capacità di usare le braccia e i muscoli della parte superiore del corpo.

• Stadio adulto (da 15 anni in avanti): la malattia comincia a colpire l’apparato respiratorio e il cuore e i ragazzi giovani possono aver bisogno del supporto di respiratori. All’età di circa 20 anni si ha la perdita di tutte le funzioni fisiche, e giovani adulti diventano dipendenti da caregivers per tutti gli aspetti della vita, compresa l’alimentazione e la cura personale. Le successive complicazioni cardiache e respiratorie della DMD solitamente portano alla morte all’inizio della vita adulta (l’età media di morte è di circa 25 anni).

Assieme alle complicazioni fisiche, i pazienti con DMD possono soffrire anche di diversi problemi sociali ed emotivi. Terapisti occupazionali e operatori sociali sono quindi parte integrante della squadra multidisciplinare responsabile del trattamento dei pazienti con DMD.5

Quali trattamenti sono disponibili per la DMD?

Fino a poco tempo fa non esistevano terapie che agiscano sulle cause alla base della distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Il trattamento con steroidi come i glucocorticoidi ed esercizi quotidiani dolci possono aiutare ad alleviare i sintomi della malattia come la perdita della forza muscolare e il deterioramento della funzione cardiaca.6

Chirurgia della scoliosi e sostegno ortopedico possono aiutare a gestire le complicazioni legate alla progressione della malattia, e la ventilazione artificiale è necessaria per assistere la respirazione dei pazienti con DMD7.

 

Ulteriori informazioni

Riferimenti

  1. NHS England, Clinical Commissioning Policy: Ataluren for the treatment of nmDMD, 2014 (draft)
  2. Parent Project Muscular Dystrophy: http://www.parentprojectmd.org/site/PageServer?pagename=Understand_about
  3. Action Duchenne. http://www.actionduchenne.org/what-is-duchenne-muscular-dsytrophy/
  4. Parent Project Muscular Dystrophy: http://www.parentprojectmd.org/site/PageServer?pagename=understand_stages
  5. Wager KR et al. Biochimica et Biophysica Acta 2007; 1772:229–237
  6. http://www.patient.co.uk/doctor/duchenne-muscular-dystrophy
  7. Bushby K et al. Lancet Neurology 2009; DOI:10.1016/S1474-4422(09)70271-6

Myeloma Genome Project: cos’è?

myeloma-genome-project

Celgene Corporation, il Dana-Farber Cancer Institute e la University of Arkansas for Medical Sciences hanno annunciato la creazione del Myeloma Genome Project, una collaborazione che si prefigge di generare il più ampio set di dati genomici e clinici di alta qualità allo scopo di identificare, nell’ambito del mieloma multiplo, segmenti di malattia molecolare distinti. Il fine dell’iniziativa è sviluppare test clinicamente rilevanti. I dettagli del progetto e l’iniziale caratterizzazione, così come le analisi preliminari per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, sono stati presentati dal dottor Brian Walker della University of Arkansas for Medical Sciences in occasione del 58° convegno annuale dell’American Society of Hematology tenutosi a San Diego, California (USA), dal 3 al 6 dicembre scorso.

Il Myeloma Genome Project è un’iniziativa davvero interessante che potrebbe cambiare il nostro modo di gestire i pazienti con mieloma”, ha affermato il dottor Gareth Morgan, che dirige il Myeloma Institute presso la University of Arkansas for Medical Sciences.

Le attuali tecnologie hanno scoperto cinque principali gruppi di traslocazioni nei pazienti affetti da mieloma equeste alterazioni hanno dimostrato di produrre effetti diversi sulla prognosi. Il Myeloma Genome Project si concentra anche su gruppi di mutazioni e traslocazioni minori spesso descritte in modo insufficiente a causa del numero esiguo di campioni in set di dati limitati. Il gruppo ha costituito un insieme di 2161 pazienti per i quali erano disponibili il sequenziamento dell’intero esoma (Whole Exome Sequencing; n=1436), il sequenziamento dell’intero genoma (Whole Genomic Sequencing; n=708), il sequenziamento mirato di pannelli di geni (n=993) e i dati di espressione provenienti dal sequenziamento dell’RNA e dagli array di espressione genica (n=1497). I dati sono stati raccolti dallo studio Myeloma XI (Regno Unito), dall’Intergroupe Francophone du Myeloma/Dana-Farber Cancer Institute, dal Myeloma Institute presso la University of Arkansas for Medical Sciences e dalla Multiple Myeloma Research Foundation.

Comprendere i diversi sottogruppi del mieloma multiplo che presentano una patogenesi e un comportamento clinico distinti è cruciale quando si cerca di sviluppare nuove terapie, in particolare quando si prende in considerazione un approccio mirato. Da questa collaborazione ci attendiamo risultati utili per la ricerca e per i pazienti”, ha affermato il dottor Rob Hershberg, M.D. Ph.D., Executive Vice President e Chief Scientific Officer di Celgene.

Aprire la strada verso lo sviluppo di terapie ‘targeted’ e personalizzate per migliorare gli outcome nel trattamento del mieloma, è la finalità del Myeloma Genome Project”, ha spiegato il dottor Nikhil Munshi, Direttore della Divisione Basic and Correlative Science presso il Jerome Lipper Multiple Myeloma Center del Dana-Farber Cancer Institute.

Nell’ambito del Myeloma Genome Project si è iniziato ad integrare ampi e diversificati set di dati genomici e si stanno identificando i dati genetici potenzialmente in grado di fornire informazioni sui bersagli clinici per la terapia. Mentre le analisi sono tutt’ora in corso, gli attuali sforzi dimostrano chiaramente la fattibilità di questi approcci; i membri promotori dell’iniziativa prevedono di espandere la collaborazione per includere centri di ricerca e istituzioni e presentare gli aggiornamenti sul progetto a convegni medici e scientifici oltre che su pubblicazioni su riviste peer-reviewed.


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Nasce il sito internet italiano dedicato alle persone affette da fenilchetonuria (PKU)

PKU ITALIA

In occasione della Giornata delle malattie rare che si celebra, come ogni anno, il 28 Febbraio, Merck Serono S.p.A. ha annunciato il lancio in Italia del sito internet www.pku.com/it.

Il sito nasce con l’intento di accompagnare il percorso dei pazienti affetti da fenilchetonuria e delle loro famiglie, nella gestione quotidiana di questa patologia che implica una particolare attenzione a alimentazione e stili di vita.

Raccogliendo il tema della Giornata delle malattie rare 2015, “giorno per giorno, mano nella mano”, www.pku.com/it mette a disposizione dei suoi visitatori una serie di risorse e informazioni utili per comprendere meglio la patologia e il suo meccanismo, gestire l’alimentazione quotidiana, adattare stili di vita e abitudini, supportare al meglio le relazioni tra le persone con fenilchetonuria e i loro famigliari, educatori ed amici.

Grazie a questa iniziativa – ha dichiarato il Dr. Antonio Messina, Presidente ed Amministratore Delegato di Merck Serono S.p.A. ancora una volta la nostra Azienda rende tangibile il suo impegno nel mettere i pazienti al centro delle sue attività, con una particolare attenzione alla realtà estremamente importante delle malattie rare”.

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La fenilchetonuria (PKU)

La fenilchetonuria (PKU) è una malattia genetica, autosomica recessiva, causata da un difetto o una mancanza dell’enzima fenilalanina-idrossilasi (PAH). La PAH è necessaria per il metabolismo della fenilalanina (Phe), un aminoacido essenziale presente in tutti i cibi contenenti proteine. La PKU colpisce all’incirca 1/10.000 nuovi nati in Europa[1]. Se i pazienti con PKU non seguono una dieta a basso contenuto di fenilalanina, questo aminoacido si accumula e raggiunge livelli alti e anomali nel sangue e nel cervello, causando una serie di complicanze, tra cui gravi ritardi mentali e danni cerebrali, malattie mentali, colpi apoplettici, tremori e problemi cognitivi. In seguito allo sviluppo dello screening neonatale condotto a livello mondiale sui neonati, a partire dagli anni ’60 e ’70, praticamente tutti i pazienti affetti da PKU vengono diagnosticati dalla nascita. 

La carenza di tetraidrobiopterina (BH4)

La carenza di BH4 è un disturbo congenito del metabolismo molto raro, e si ritiene che rappresenti l’1-2 % di casi di iperfenilalaninemia (HPA)[2]. La carenza di BH4 è una condizione genetica recessiva autosomica e può derivare dalla carenza di uno qualsiasi dei cinque differenti enzimi coinvolti nella sintesi e nella rigenerazione della BH4. la BH4 è un cofattore indispensabile per la fenilalanina-idrossilasi (PAH). Perciò, la carenza del BH4 danneggia l’attività del PAH conducendo ad una situazione biochimica simile alla fenilchetonuria (PKU), con una iperfenilalaninemia (HPA) che risulta da una ridotta conversione di Phe in tirosina. Inoltre, poiché la BH4 è un cofattore indispensabile per la tirosina idrossilasi e per la triptofano idrossilasi, la carenza di BH4 causa un deficit nella sintesi dei neurotrasmettitori come le catecolamine e la serotonina che utilizzano il cofattore BH4. Con un trattamento a base di BH4, spesso, non sono necessarie le restrizioni alimentari che richiedono la sospensione del consumo di tutte le proteine o di fenilalanina (PHE). Comunque, poiché la BH4 non attraversa la barriera emato-encefalica, una terapia concomitante con i precursori di neurotrasmettitori, come ad esempio Levodopa e 5-idrossitriptofano, può essere necessaria per aumentare i livelli del substrato del sistema nervoso centrale per la sintesi, rispettivamente, delle catecolamine e della serotonina.

BIBLIOGRAFIA

[1] Loeber JG. Neonatal screening in Europe; the situation in 2004. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 430-438.

[2] Opladen T, Hoffmann GF, Blau N. An international survey of patients with tetrahydrobiopterin deficiencies presenting with hyperphenylalaninaemia. J Inherit Metab Dis 2012, 35: 963-973.


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