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L’ipercolesterolemia familiare

prevenzione cardiovascolare

L’ipercolesterolemia familiare (FH) è una condizione ereditaria che causa elevati livelli di C-LDL (lipoproteine a bassa densità di colesterolo, o colesterolo ‘cattivo’) e patologie cardiovascolari (come infarti o ictus) in giovane età. Le persone affette da FH presentano livelli elevati di C-LDL perché non sono in grado di eliminare correttamente il colesterolo cattivo dal sangue attraverso il fegato. Il colesterolo è una molecola simile ai grassi che si trova nelle cellule dell’organismo e anche in alcuni alimenti. L’organismo ha bisogno di una certa quantità di colesterolo per funzionare correttamente e utilizza questa sostanza per produrre ormoni, vitamina D e altre sostanze utili alla digestione dei cibi. Se però il colesterolo presente nel sangue è eccessivo, si accumula sulle pareti delle arterie – una condizione conosciuta come aterosclerosi – e aumenta il rischio di patologie cardiovascolari.1

Cause/Fattori di rischio

I pazienti possono essere affetti da una delle due forme di FH: eterozigote o omozigote. Entrambe queste forme vengono trasmesse attraverso un meccanismo di ereditarietà autosomica dominante. In pratica, un genitore portatore di un gene alterato che causa questa condizione ha il 50% di probabilità di trasmettere questo gene a ognuno dei suoi figli.1

L’FH eterozigote (HeFH) è la forma più comune di FH e colpisce in tutto il mondo circa una persona su 200-500.1,2,3 Le persone con HeFH sono caratterizzate da una copia alterata di un gene che regola il colesterolo. In generale, queste persone hanno livelli di colesterolo LDL due volte superiori al normale (ovvero >190 mg/dL).1,4,5

L’FH omozigote (HoFH) è la forma più rara di FH. È presente in circa una persona su un milione.6 Un soggetto affetto da HoFH è caratterizzato da due copie alterate di un gene che regola il colesterolo (una per ogni genitore). Queste persone, affette da una forma molto più grave di ipercolesterolemia, hanno livelli di C-LDL oltre sei volte superiori al normale (ovvero 500-1.000 mg/dL).1,4

L’ipercolesterolemia familiare è stata riscontrata in tutte le popolazioni e tutti i gruppi etnici. In alcuni gruppi, tuttavia, tra cui gli afrikaner, i francesi canadesi e i cristiani libanesi, sono stati rilevati tassi più elevati di mutazioni specifiche che rendono l’FH maggiormente diffusa rispetto alla popolazione generale.6,7

Diagnosi

Poiché l’FH è associata a un elevato rischio di patologie cardiovascolari (infarti e ictus) premature, è necessario che gli operatori sanitari siano pronti a coglierne i segni durante l’esame fisico (ad esempio, depositi di grasso cutaneo, depositi di colesterolo su palpebre o cornea e valori di laboratorio che possono suggerire la presenza dell’FH).1 Con lo screening dei parenti di primo grado di un paziente con FH è possibile identificare e trattare altri portatori del gene.1 Le persone con HeFH o HoFH sono caratterizzate da livelli notevolmente elevati di C-LDL, rilevabili da un esame del sangue detto profilo lipidico, che generalmente superano di molto i 190 mg/dL e arrivano fino ai 1.000 mg/dL.3,4,8 Tra gli altri esami che possono essere effettuati ci sono anche gli studi delle cellule chiamate fibroblasti per conoscere la capacità del fegato di assorbire il C-LDL.9

Anamnesi familiare:1

• Forte anamnesi di ipercolesterolemia familiare o attacchi cardiaci in giovane età

• Livelli elevati di LDL in uno dei genitori o in entrambi

Segni/Sintomi

I segni e i sintomi che possono manifestarsi includono:1,9

• Depositi di grasso cutaneo noti come xantomi su gomiti, ginocchia e tendini

• Depositi di colesterolo sulle palpebre (xantelasmi) o intorno alla cornea (arco corneale)

• Dolore toracico (angina) o altri segni di malattia coronarica; possono manifestarsi anche in giovane età

Gli esami del sangue possono mostrare:9,10

• Livelli elevati di colesterolo totale (più di 300 mg/dL negli adulti e più di 250 mg/dL nei bambini)

• Livelli elevati di LDL (più di 190 mg/dL negli adulti e più di 160 mg/dL nei bambini)

• Livelli normali di trigliceridi

Trattamento

Il trattamento si prefigge di ridurre i livelli di C-LDL per contenere il rischio di patologie cardiovascolari.1 La diagnosi precoce e un trattamento aggressivo per abbassare i livelli di C-LDL possono aiutare a prevenire l’aterosclerosi o rallentarne la progressione.7

Cambiamenti dello stile di vita: per i pazienti con HeFH, è possibile provare con dieta ed esercizio fisico, inclusa la perdita di peso e la riduzione dell’introito totale di grassi a meno del 30% delle calorie totali, prima di iniziare una terapia a base di farmaci. Se i cambiamenti dello stile di vita non portano a un abbassamento del colesterolo, il medico è solito raccomandare una terapia farmacologica per la riduzione dei lipidi.1

Terapie/Farmaci: sono disponibili diversi tipi di farmaci che aiutano ad abbassare il C-LDL e i trigliceridi e ad aumentare il colesterolo HDL, ovvero il colesterolo ‘buono’.9 Quelli più usati ed efficaci nel trattamento dei livelli elevati di C-LDL sono le statine.8 Altri medicinali per la riduzione del colesterolo includono ezetimibe, fibrati, resine sequestranti gli acidi biliari e acido nicotinico.8 Le persone che ereditano solo una copia alterata del gene, l’HeFH, possono rispondere meglio alle statine combinate con ezetimibe e ai cambiamenti nella dieta rispetto a quelle con due copie alterate del gene che regola il colesterolo, o HoFH. Inoltre, dal momento che il C-LDL dei pazienti con HoFH è particolarmente elevato, questi richiedono in genere altri trattamenti come l’LDL aferesi, che comporta l’eliminazione dell’LDL con una metodica simile alla dialisi, se disponibile, gli inibitori della proteina di trasferimento microsomiale dei trigliceridi e/o gli oligonucleotidi antisenso.2,9

Riferimenti

  1. National Human Genome Research Institute. Learning About Familial Hypercholesterolemia. http://www.genome.gov/25520184. Accessed February 2014.
  2. Nordestgaard BG. Chapman JM, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to preven coronary heart disease. Eur Heart J. 2013; 34:3478-3490.
  3. World Health Organization. Familial Hypercholesterolaemia Report 1998.
  4. Sjouke B, Kusters DM, Kindt I, et al. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolaemia in the Netherlands: prevalence, genotype – phenotype relationship, and clinical outcome. Eur Heart J. 2014; Epub ahead of print. doi:10.1093/eurheartj/ehu058. Feb. 28, 2014.
  5. Raal FJ and Santos RD. Homozygous familial hypercholesterolemia: Current perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis. 2012;223(2):262-268.
  6. Durrington P. Dyslipidaemia.The Lancet. 2003;362:717–311.
  7. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL., et al. Genetic Causes of Monogenic Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: a HuGE Prevalence Review. Am J Epidemiol. 2004;160(5):407-420.
  8. Hopkins PN., Toth PP, Ballantyne CM, et al. Familial Hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J of Clin Lipid. 2011:5(3S): S9-S17.
  9. MedlinePlus. Familial Hypercholesterolemia. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000392.htm. Accessed February 2014.
  10. FH Foundation. What is FH? About Familial hypercholesterolemia. http://thefhfoundation.org/about-fh/what-is-fh/. Accessed March 2014.
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Nuovo farmaco anticolesterolo in arrivo

ESC 2014

Per centinaia di migliaia di italiani il colesterolo alto non è solo una questione di stile di vita ma è una ‘condanna’ scritta nel DNA, ma solo pochi, meno dell’1%, lo sanno.

Lo hanno sottolineato gli esperti al congresso della Società Europea di Cardiologia tenutosi a Barcellona dal 30 agosto al 3 settembre 2014, presentando i risultati dei test su un nuovo farmaco che per la prima volta sembra riuscire ad abbassare i valori anche dove le terapie tradizionali falliscono.

L’ipercolesterolemia familiare è dovuta a un difetto genetico che si può ereditare da uno o entrambi i genitori.

DottNet

Ipercolesterolemia Familiare: anche i giovani a rischio infarto.

ANMCO Lazio 2014

I cardiologi delle strutture ospedaliere laziali si sono riuniti, il 13 febbraio scorso, nel II Congresso regionale dell’ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) Lazio per fare il punto sugli aspetti clinici delle affezioni cardiovascolari di maggior impatto sulla popolazione, fra cui l’Ipercolesterolemia Familiare (FH), una patologia ereditaria ampiamente sottodiagnosticata, il cui mancato riconoscimento può portare conseguenze pesanti.

Sono più di 120.000 le persone in Italia a esserne colpite, di cui circa 12.000 nel Lazio, ma solo l’1% ha ricevuto una diagnosi corretta. Due le varianti della malattia, quella eterozigote (HeFH) molto più diffusa, e quella omozigote (HoFH), classificata tra le malattie rare, con una prevalenza di circa 1 caso su un milione di persone. La forma omozigote richiede che entrambi i genitori siano portatori della mutazione.

La diagnosi precoce è cruciale ed è compito dei cardiologi, insieme ai medici di medicina generale, che hanno conoscenza diretta del quadro familiare, di porre il sospetto diagnostico: essa consente di iniziare precocemente i trattamenti previsti e contribuire a ridurre il pericolo delle complicanze letali.

Il cardiologo entra in contatto con pazienti con FH per due motivi – spiega Massimo Uguccioni, Direttore UOC Cardiologia UTIC 1, A.O. San Camillo-Forlanini di Roma e Presidente ANMCO Lazio – o per una malattia coronarica, come un infarto in età più precoce rispetto alla media, oppure per valori di colesterolo molto elevati che spingono il medico curante a consigliare al paziente una valutazione cardiologica”.

Causata da un difetto a carico dei geni che regolano il recettore per le lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo” LDL, la patologia è caratterizzata da un accumulo di colesterolo totale e di colesterolo LDL nel sangue.

Va considerato un segno di allarme da tenere in seria considerazione, spiega il professor Uguccioni, «un colesterolo totale sopra i 310 e valori di colesterolo totale sopra i 230 in bambini o ragazzi al di sotto dei 18 anni».

Valori, questi, che devono suggerire uno screening per le forme familiari di ipercolesterolemia nel soggetto in esame e nei suoi familiari di primo grado (Averna e coll. Giornale Italiano dell’Aterosclerosi suppl 1, 2013). Oltre al tasso di colesterolemia, altri indizi della presenza della patologia, da approfondire secondo le indicazioni delle linee guida internazionali, sono una storia familiare di cardiovasculopatie e morte improvvisa precoci, e la presenza di accumuli di grasso ai tendini (xantomi) o ai lati delle palpebre (xantelasmi).

La conseguenza dell’accumulo di colesterolo LDL è un grave danno a carico della parete delle arterie, dove si formano placche aterosclerotiche importanti e, soprattutto, molto precoci, aprendo il varco a malattie cardiocircolatorie che si manifestano molto presto e in forma grave: come sottolinea il professor Uguccioni, «nei soggetti con Ipercolesterolemia Familiare Omozigote il rischio di malattia cardiovascolare in età precoce è sensibilmente più alto rispetto alla norma, e ciò significa infarti già in età infantile. Anche le carotidi sono coinvolte aumentando sensibilmente il rischio cerebrovascolare». Ciò significa purtroppo che, se non adeguatamente diagnosticate e trattate, le persone con FH possono andare incontro a decessi in giovane età: poco dopo i 40 anni nella HeFH ed entro i 30 nella HoFH.

Per l’Ipercolesterolemia Familiare eterozigote esistono terapie mirate ad abbassare il colesterolo (con statine, ezetimibe, resine o fibrati) che assicurano buoni risultati nella maggior parte dei pazienti, ma che spesso non risultano sufficientemente efficaci per chi soffre della forma omozigote. Questi pazienti devono molto spesso ricorrere all’aferesi lipoproteica, che rimuove meccanicamente dal plasma o dal sangue le lipoproteine in eccesso. Pratica salvavita e sicura, l’aferesi deve essere ripetuta nel corso di tutta la vita, in genere ogni 7-14 giorni, quando la sintesi del colesterolo, che non viene bloccata, ne riporta i valori a livelli elevati; e porta inevitabili conseguenze sulla qualità di vita del paziente.

A questi trattamenti si vanno via via ad aggiungere nuove terapie farmacologiche. Tra queste è stata recentemente approvata dall’EMA, Agenzia Europea dei Medicinali, una molecola che appare interessante perché in grado di inibire selettivamente la proteina responsabile dell’assemblaggio e distribuzione delle lipoproteine.

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Ipercolesterolemia Familiare, una patologia genetica diffusa ma sconosciuta

SISA 2013

Circa 200.000 persone in Italia convivono con livelli elevati o elevatissimi di colesterolo LDL, non a causa di un’alimentazione disordinata e ricca di grassi, ma perché affette da Ipercolesterolemia Familiare, malattia genetica caratterizzata dall’incapacità dell’organismo di eliminare efficacemente dal sangue il colesterolo LDL.

A Roma (27-29 novembre 2013), a margine del 27mo congresso della Società Italiana Studio Aterosclerosi (SISA) alcuni specialisti coinvolti nella gestione dell’Ipercolesterolemia Familiare hanno fatto il punto su questa patologia genetica molto diffusa ma poco conosciuta, sottodiagnosticata e sottotrattata: si stima che in Italia appena l’1% dei pazienti abbia ricevuto una diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare (FH). Due le varianti della malattia, quella eterozigote (HeFH) molto più diffusa, e quella omozigote (HoFH), classificata tra le malattie rare, con una prevalenza di circa 1 caso su un milione di persone.

L’Ipercolesterolemia Familiare è associata a un difetto a carico dei geni che regolano il recettore per le LDL, che non è sintetizzato correttamente, oppure manca del tutto” afferma Alberico L. Catapano, Presidente European Atherosclerosis Society (EAS), Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università di Milano.

Nei pazienti con FH, le LDL non seguono la via metabolica regolare: si scaricano nel sangue e, in parte, si accumulano nel fegato. I danni maggiori sono a carico della parete delle arterie, dove si formano presto placche aterosclerotiche imponenti, con conseguenze importanti e soprattutto precoci”.

L’Ipercolesterolemia Familiare è una delle cause della malattia coronarica precoce soprattutto nella sua forma omozigote (HoFH), dove già alla nascita i livelli di LDL sono abnormi, attorno ai 600 mg/dl e crescono sino a raggiungere a volte valori di 1.000 mg/dl. Nella forma eterozigote, i livelli di LDL sono inferiori, tra 220 e 500 mg/dl, ma molto superiori a quelli considerati target.

Entrambe le forme, eterozigote e omozigote, si manifestano in percentuali simili tra i due sessi e sono diffuse in modo omogeneo nel mondo” osserva Maurizio Averna, Direttore del Centro di Riferimento per la Regione Sicilia per la Prevenzione, Diagnosi e Cura delle Malattie Rare del Metabolismo.

La forma eterozigote si trasmette quando uno solo dei genitori è affetto sia dalla mutazione sia dalla malattia, mentre quella omozigote richiede che entrambi i genitori siano portatori della mutazione. Questo fattore è cruciale per capire come mai la forma eterozigote è così diffusa, si stima 1:500, mentre quella omozigote è presente in 1:1.000.000. È evidente inoltre che, nei gruppi di popolazione chiusi, dove ci si sposa tra consanguinei o stretti conoscenti, la prevalenza si concentra. Il caso da tutti citato è quello degli olandesi Afrikaaners del Sudafrica, ma anche in Italia sono presenti cluster riconosciuti”.

Le conseguenze della FH e, ancor più, della HoFH, si manifestano presto e possono essere subito molto gravi:

L’aterosclerosi precoce e massiccia determina coronaropatia, angina e valvulopatia, con altissimo rischio di infarto” conferma Massimo Uguccioni, Direttore UOC Cardiologia UTIC 1, A.O. San Camillo-Forlanini di Roma.

Anche le carotidi sono coinvolte, con impennata del rischio cerebrovascolare. Di FH e ancor più di HoFH si muore troppo presto: poco dopo i 40 nella FH ed entro i 30 nella HoFH”.

Quali sono i segnali di allarme? Una storia familiare di cardiovasculopatie precoci e morte improvvisa, colesterolemia superiore ai 310 mg/dl in un soggetto adulto o in un suo familiare; colesterolemia superiore ai 230 mg/dl in un bambino o in un suo familiare; xantomi (accumuli di grasso) tendinei nel soggetto o in un suo familiare; xantelasmi (accumuli di grasso ai lati delle palpebre). Tutti segnali da approfondire secondo criteri stabiliti e accettati a livello internazionale.

La diagnosi precoce è indispensabile, perché trattare questa patologia si deve e si può, confermano i clinici. La terapia ipocolesterolemizzante (con statine, ezetimibe, resine o fibrati) assicura buoni risultati nella maggior parte dei pazienti FH (ma non in alcune varianti particolari, come quella caratterizzata da eccesso di Lp(a) piccole), ma è insoddisfacente in chi soffre di HoFH. In questi casi bisogna ricorrere alla rimozione meccanica delle LDL, attraverso la tecnica della LDL-aferesi.

L’aferesi è la rimozione selettiva dal plasma o dal sangue intero, delle lipoproteine – LDL, VLDL, Lp(a) – con metodiche chimico-fisiche o immunologiche” chiarisce Patrizia Accorsi, Direttore Servizio di Immunoematologia, Medicina Trasfusionale e Laboratorio di Ematologia, Ospedale di Pescara.

L’impiego è selettivo. Nei soggetti con HoFH è salvavita. Ma è indispensabile nei casi di FH che non rispondono, o rispondono in modo insufficiente, al trattamento medico convenzionale; nei pazienti FH che non tollerano la terapia in corso; in tutti coloro che hanno già subito un evento vascolare maggiore o un intervento di rivascolarizzazione; nelle varie forme di iperlipoproteinemia Lp(a)”.

L’intervento va ripetuto a cadenze programmate, in genere ogni 10-14 giorni, il tempo medio per una nuova sintesi del colesterolo. Si tratta di un trattamento curativo in grado di assicurare un costante miglioramento e di ripristinare la sensibilità alla terapia farmacologica. Nel tempo la curva di innalzamento delle lipoproteine si abbassa, allungando l’intervento tra un’aferesi e l’altra, mentre gli effetti collaterali sono pochi e molto ben gestibili durante la seduta.

L’aferesi non è un procedimento semplice, anche se molto sicuro per il paziente. È anche costoso, perché deve essere mantenuto per tutta la vita. Sul versante farmacologico, del resto, la ricerca non si è mai fermata: lo scorso mese di luglio, l’EMA ha approvato una molecola per uso orale, lomitapide, indicata nei pazienti adulti affetti da HoFH, che inibisce selettivamente la MTP (Microsomal Transfer Protein), una proteina fondamentale per l’assemblaggio e la secrezione delle lipoproteine contenenti ApoB.

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